肺癌原癌基因KRAS发展历程

KRAS基因，一个在人类癌症研究史上具有里程碑意义的名字，它属于RAS基因家族，家族成员还包括HRAS和NRAS。KRAS基因突变在多种癌症中普遍存在，特别是在肺癌中，该基因突变占非小细胞肺癌（NSCLC）的约25-30%，是NSCLC中最常见的致癌基因之一。本文将探讨KRAS基因的发展历程以及其在肺癌中的作用。

KRAS基因的发现与研究

KRAS基因的发现可以追溯到20世纪80年代。1982年，研究者从一种急性髓细胞白血病细胞系中首次克隆出KRAS基因。随后，科学家们发现KRAS基因编码的蛋白是一种GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导，调控细胞的生长、分化和存活。当KRAS基因发生突变时，会导致其编码的蛋白持续激活，从而促进细胞的恶性增殖。

KRAS突变在肺癌中的作用

KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位氨基酸残基上，其中G12C突变最为常见。KRAS突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肺癌细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。同时，KRAS突变还与肿瘤的侵袭性和耐药性有关，增加了肺癌治疗的难度。

KRAS突变肺癌的临床特征

KRAS突变肺癌患者往往具有一些特定的临床特征。研究表明，KRAS突变与吸烟史、肿瘤分期、病理类型等因素相关。KRAS突变肺癌多见于老年男性、吸烟者，且多为肺腺癌。此外，KRAS突变肺癌患者的预后往往较差，生存时间较短。

KRAS突变肺癌的治疗进展

靶向治疗：针对KRAS突变的靶向治疗一直是研究的热点。近年来，针对KRAS G12C突变的口服抑制剂取得了显著进展，如Sotorasib和Adagrasib等，它们通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，显示出良好的抗肿瘤效果。

免疫治疗：KRAS突变肺癌患者对免疫检查点抑制剂的响应率较低，但仍有部分患者可能从免疫治疗中获益。未来，探索KRAS突变肺癌的免疫治疗策略仍具有重要意义。

联合治疗：针对KRAS突变肺癌的靶向治疗和免疫治疗的联合应用，有望进一步提高治疗效果。此外，针对KRAS下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂，与KRAS抑制剂的联合应用也值得进一步探索。

结语

KRAS基因的发现和研究为肺癌的分子机制探索提供了重要线索。尽管KRAS突变肺癌的治疗仍面临诸多挑战，但随着靶向治疗、免疫治疗等研究的不断深入，我们有理由相信，未来KRAS突变肺癌患者将迎来更多的治疗选择和更好的预后。同时，提高KRAS突变的检测率，实现精准诊断和个体化治疗，也是提高KRAS突变肺癌患者生存质量的关键。让我们共同期待KRAS突变肺癌治疗的美好明天。

肖健

中山大学附属第六医院