KRAS G12C抑制剂：阻断肺癌的KRAS蛋白激活

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直是一个难以攻克的难题。KRAS基因突变在NSCLC患者中占比较高，大约影响25%的患者，且这些患者对传统化疗的反应较差。近年来，随着分子生物学和药物研发技术的进步，新型KRAS G12C抑制剂的问世为KRAS突变阳性NSCLC患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS基因突变与肺癌的关系、KRAS G12C抑制剂的作用机制以及未来的治疗策略。

一、KRAS基因突变与肺癌的关系

KRAS基因是一种原癌基因，编码的KRAS蛋白属于GTP酶家族。在正常细胞中，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP，调控细胞信号传导和增殖。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因突变在多种肿瘤中均有发现，但在非小细胞肺癌中尤为常见。KRAS G12C突变是KRAS基因突变中最常见的一种，占所有KRAS突变的40%左右。KRAS G12C突变会导致KRAS蛋白的第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）变为半胱氨酸（Cys），从而影响KRAS蛋白的空间构象和功能。

二、KRAS G12C抑制剂的作用机制

KRAS G12C抑制剂是一种针对KRAS G12C突变的小分子药物，其作用机制是特异性地与突变KRAS蛋白结合，阻断其与GTP的结合，使KRAS蛋白失活。通过抑制KRAS蛋白的活性，KRAS G12C抑制剂可以阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS G12C抑制剂的研发取得了显著进展。首个KRAS G12C抑制剂于2021年获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。临床研究显示，KRAS G12C抑制剂在KRAS G12C突变阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。

三、KRAS G12C抑制剂的联合治疗策略

虽然KRAS G12C抑制剂为KRAS突变阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，但仍有部分患者对KRAS G12C抑制剂不敏感或出现耐药。因此，探索KRAS G12C抑制剂的联合治疗策略，提高治疗效果，是目前研究的热点方向。

免疫治疗联合：KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，可能通过抑制肿瘤微环境中的免疫逃逸，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

靶向治疗联合：KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物（如EGFR抑制剂、MEK抑制剂）联合使用，可能通过阻断不同的信号通路，增强对肿瘤细胞的抑制效果。

化疗联合：KRAS G12C抑制剂与传统化疗药物联合使用，可能通过增强化疗药物的疗效和降低其毒副作用，提高患者的生活质量。

四、总结

KRAS G12C抑制剂为KRAS突变阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。随着KRAS G12C抑制剂的不断优化和联合治疗策略的探索，未来有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的治疗效果和生活质量。同时，我们也需要关注KRAS G12C抑制剂的耐药机制，为患者提供个体化、精准化的治疗方案。

夏文佳

江苏省肿瘤防治研究所