KRAS G12C突变：探索不可成药靶点的新突破

KRAS基因突变是癌症中最常见的基因突变之一，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌中。其中，KRAS G12C突变是KRAS基因突变中的一个重要亚型，约占KRAS突变的13%。在过去几十年中，KRAS突变一直被认为是“不可成药”的靶点，因为其缺乏明显的药物结合位点。然而，近年来科学研究取得了重大突破，开发出针对KRAS G12C突变的新型药物，为患者带来了新的治疗希望。

KRAS基因编码一种GTP酶，参与细胞信号传导，调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。正常情况下，KRAS蛋白在GTP结合状态和GDP结合状态之间切换，保持动态平衡。然而，KRAS突变导致其持续处于GTP结合的激活状态，从而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。

KRAS G12C突变是指KRAS基因第12位密码子发生突变，导致甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）替代。这种突变使得KRAS蛋白结构发生改变，形成一个新的药物结合位点。针对这一突变位点，科学家们开发出一种名为Sotorasib（AMG 510）的小分子抑制剂。Sotorasib通过与KRAS G12C突变蛋白结合，促使其从GTP结合状态转变为GDP结合状态，从而抑制下游信号通路的激活。

多项临床研究已经证实了Sotorasib对KRAS G12C突变肿瘤患者的疗效。在一项II期临床研究中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。此外，Sotorasib还显示出良好的安全性和耐受性。基于这些积极结果，Sotorasib已经获得美国FDA批准，成为首个针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物。

除了Sotorasib外，还有其他针对KRAS G12C突变的在研药物，如Adagrasib（MRTX849）和JNJ-74699157等。这些药物在早期临床研究中已经显示出一定的疗效和安全性，有望为KRAS G12C突变患者提供更多的治疗选择。

总之，KRAS G12C突变是肿瘤中重要的驱动基因突变之一。针对这一突变位点开发的小分子抑制剂，如Sotorasib等，已经取得了突破性进展，为KRAS G12C突变肿瘤患者带来了新的治疗希望。未来，随着更多针对KRAS G12C突变的药物进入临床研究和应用，有望进一步提高患者的疗效和生活质量。同时，我们也需要深入研究KRAS G12C突变的生物学特性和耐药机制，为个体化治疗提供更多依据。

侯和磊

青岛大学附属医院市南院区