胰腺癌治疗突破：针对KRAS突变的新思路

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，预后极差，其五年生存率不到10%。KRAS突变是胰腺癌中最常见的基因突变之一，大约90%的胰腺癌患者携带有KRAS突变。KRAS基因突变会导致肿瘤细胞的增殖和侵袭能力增强，是胰腺癌发生发展的关键驱动因素。然而，由于KRAS蛋白的结构特点，传统的小分子抑制剂难以直接靶向KRAS蛋白，使得针对KRAS突变的胰腺癌治疗面临巨大挑战。

近年来，随着对KRAS突变及其下游信号通路的深入研究，针对KRAS突变的胰腺癌治疗取得了一些突破性进展。新的治疗策略主要包括以下几个方面：

下游信号通路抑制剂：KRAS蛋白通过激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭。针对这些下游信号通路的关键分子，开发相应的小分子抑制剂，可以有效阻断KRAS信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长。目前已有多个下游信号通路抑制剂进入临床试验阶段，如MEK抑制剂曲美替尼、ERK抑制剂维莫非尼等。

共价抑制剂：传统的小分子抑制剂难以与KRAS蛋白结合，但研究发现，KRAS突变蛋白的某些位点可以与小分子共价结合，从而阻断其功能。共价抑制剂可以特异性地靶向KRAS突变蛋白，抑制其活性。目前已有多个共价抑制剂进入临床试验阶段，如AR553、MRTX849等。

新型KRAS靶向药物：针对KRAS突变蛋白的结构特点，开发新型的小分子化合物，可以直接靶向KRAS突变蛋白，抑制其活性。这些新型药物有望突破KRAS靶向治疗的瓶颈，为胰腺癌患者带来新的治疗选择。目前正在研究的新型KRAS靶向药物包括Sotorasib、Adagrasib等。

基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，可以直接靶向KRAS基因突变位点，实现基因的精准修复。通过基因编辑技术，有望从源头上阻断KRAS信号的激活，为胰腺癌治疗提供新的策略。目前基因编辑技术在胰腺癌治疗中的应用尚处于早期探索阶段。

总之，针对KRAS突变的胰腺癌治疗正迎来新的突破。通过靶向KRAS下游信号通路、开发共价抑制剂和新型KRAS靶向药物，以及应用基因编辑技术，有望突破胰腺癌治疗的瓶颈，为患者带来新的治疗希望。然而，这些新策略的临床应用仍面临诸多挑战，需要进一步的临床研究来验证其疗效和安全性，以期早日惠及广大胰腺癌患者。

杨圳冲

中山大学肿瘤防治中心越秀院区