KRAS突变与非小细胞肺癌：联合治疗的新思路

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，特别是在KRAS基因突变的情况下。KRAS突变的NSCLC患者通常对传统化疗的反应较差，预后不佳。然而，随着医学研究的进展，针对KRAS突变NSCLC的靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗策略正在为患者带来新的希望。

KRAS基因突变与非小细胞肺癌

KRAS基因编码一种蛋白质，该蛋白质在细胞生长和分裂的信号传导路径中起着关键作用。当KRAS基因发生突变时，可能会导致细胞生长失控，进而引发癌症。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变是一个常见的致癌因素，特别是在肺腺癌中。据统计，约25%的非小细胞肺癌患者存在KRAS基因突变，其中KRAS G12C突变是最常见的突变类型之一。

传统化疗的局限性

由于KRAS基因突变的NSCLC患者对传统化疗的反应较差，预后通常不佳。这些患者需要更有效的治疗手段来提高生存率和生活质量。传统化疗药物主要通过干扰细胞的DNA复制和分裂来抑制肿瘤生长，但由于KRAS突变肿瘤细胞的信号传导途径异常激活，导致化疗药物的疗效受限。

靶向治疗的进展

近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了显著进展。例如，Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服抑制剂，它们能够直接抑制KRAS蛋白的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。Sotorasib是全球首个获得批准用于治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向药物，其临床试验结果显示，Sotorasib能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。Adagrasib也显示出良好的疗效和耐受性，其临床试验结果令人鼓舞。

除了KRAS G12C突变，其他KRAS突变类型如G12D、G12V等也在研究中。针对这些突变的药物正在研发中，有望为更多KRAS突变NSCLC患者带来治疗希望。

免疫治疗的角色

免疫治疗是另一种针对KRAS突变NSCLC的潜在治疗手段。通过激活或增强患者自身的免疫系统，免疫治疗能够识别并攻击肿瘤细胞。尽管KRAS突变的NSCLC患者对免疫单药治疗的反应有限，但联合治疗策略可能提高疗效。例如，将免疫治疗与靶向治疗或化疗联合使用，可能通过不同的机制协同作用，提高对肿瘤的杀伤力。

一些免疫治疗药物，如PD-1/PD-L1抑制剂，已经在NSCLC中显示出较好的疗效。这些药物通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制信号，增强T细胞对肿瘤的攻击能力。在KRAS突变NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能受到肿瘤微环境、免疫细胞浸润等多种因素的影响。

联合治疗策略

联合治疗策略，即将靶向治疗、免疫治疗和化疗等多种治疗手段结合使用，正在成为KRAS突变NSCLC治疗的新方向。这种策略旨在通过多种机制协同作用，提高治疗效果，减少耐药性，并改善患者的预后。例如：

靶向治疗+免疫治疗：将针对KRAS突变的靶向药物与免疫治疗药物联合使用，可能通过阻断肿瘤生长信号传导途径和增强免疫细胞活性，双重打击肿瘤细胞。

靶向治疗+化疗：将靶向药物与化疗药物联合使用，可能通过不同机制抑制肿瘤生长，提高疗效。例如，靶向药物可以抑制肿瘤细胞的生长信号传导途径，而化疗药物可以干扰肿瘤细胞的DNA复制和分裂。

免疫治疗+化疗：将免疫治疗药物与化疗药物联合使用，可能通过激活免疫细胞和干扰肿瘤细胞生长，协同作用于肿瘤。

多药联合：将多种靶向药物、免疫治疗药物和化疗药物联合使用，可能通过多途径、多机制抑制肿瘤生长，提高疗效。

结论

KRAS基因突变是非小细胞肺癌的关键致癌因素，尤其在肺腺癌中。尽管这些患者对传统化疗的反应较差，但靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略的发展为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。随着研究的深入，我们期待能够为这些患者提供更有效、更个性化的治疗方案。未来，我们需要进一步探索KRAS突变肿瘤的生物学特性，优化联合治疗策略，并开展更多临床试验，以验证这些新疗法的疗效和安全性。同时，我们也需要关注患者的生活质量和生存获益，为KRAS突变NSCLC患者提供全方位的治疗和关怀。

侯雪华

树兰(杭州)医院有限公司