FGFR突变与胆管癌：从分子机制到治疗进展

胆管癌是一种相对罕见但致命的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，严重威胁着人类健康。近年来，随着分子生物学技术的发展，胆管癌的分子分型逐渐被认识，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变作为一种重要的分子标志物，引起了广泛关注。本文将从FGFR突变的分子机制、诊断意义以及靶向治疗等方面进行探讨。

FGFR突变的分子机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR突变可导致信号通路异常激活，进而促进肿瘤生长。研究发现，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是胆管癌的重要驱动基因之一。

FGFR突变主要通过以下几种机制促进胆管癌的发生发展：

配体非依赖性激活：FGFR突变导致受体结构域发生改变，使其在无配体结合的情况下也能发生二聚化和自身磷酸化，从而激活下游信号通路。

自分泌信号激活：FGFR突变可导致肿瘤细胞分泌异常的FGF配体，通过自分泌的方式激活FGFR，进一步促进肿瘤生长。

旁分泌信号激活：FGFR突变肿瘤细胞分泌的FGF配体可激活邻近正常细胞的FGFR，通过旁分泌的方式促进肿瘤微环境的形成。

基因融合：部分胆管癌患者存在FGFR基因与其他基因的融合，产生新的融合蛋白，具有持续激活FGFR信号通路的能力。

FGFR突变的诊断意义

FGFR突变检测在胆管癌的诊断和预后预测中具有重要价值：

分子分型：FGFR突变可作为胆管癌分子分型的重要标志物之一，有助于指导个体化治疗。

预后预测：FGFR突变胆管癌患者预后相对较差，其生存时间和无病生存时间均短于野生型患者。

疗效预测：FGFR突变胆管癌患者对靶向治疗的疗效较好，可作为预测靶向治疗疗效的分子标志物。

FGFR突变胆管癌的靶向治疗

近年来，FGFR突变胆管癌的靶向治疗取得了显著进展，主要包括以下几类药物：

FGFR小分子抑制剂：通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，阻断FGFR酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤生长。代表性药物有Pemigatinib、Infigratinib等。

FGFR单克隆抗体：通过特异性结合FGFR，阻断FGF配体与FGFR的结合，抑制FGFR信号通路的激活。代表性药物有Bemarituzumab等。

FGFR抗体药物偶联物（ADC）：将FGFR单克隆抗体与细胞毒性药物偶联，特异性杀伤FGFR阳性肿瘤细胞。代表性药物有FPA144等。

多项临床研究已证实，FGFR靶向治疗可显著延长FGFR突变胆管癌患者的生存时间，改善生活质量。未来，随着更多靶向药物的研发和临床应用，FGFR突变胆管癌患者的治疗前景将更加光明。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，其检测对于胆管癌的诊断和预后预测具有重要意义。随着靶向治疗的不断进展，FGFR突变胆管癌患者的治疗将更加精准和个体化。未来，多学科综合治疗模式将为胆管癌患者带来更多获益。

郑芳

江苏大学附属医院