胰腺癌免疫治疗：技术创新与治疗靶点的新探索

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都居高不下。胰腺癌的治疗策略多样，包括手术切除、化疗、放疗和新兴的免疫治疗。本文将探讨胰腺癌免疫治疗领域的最新进展和未来挑战。

胰腺癌的流行病学与病理特征

胰腺癌是一种致死性极高的癌症，预后极差，5年生存率低于5%。胰腺癌的病理类型多样，包括导管腺癌、粘液性囊腺瘤等。胰腺癌的早期症状不明显，导致大部分患者确诊时已处于晚期。因此，胰腺癌的早诊早治至关重要。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统的机制，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。PD-1/PD-L1和CTLA-4是重要的免疫检查点，相应的抑制剂已在部分胰腺癌患者中显示出疗效。PD-1抑制剂如nivolumab、pembrolizumab等在部分微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的胰腺癌患者中显示出客观反应率。CTLA-4抑制剂如ipilimumab也在部分胰腺癌患者中显示出一定的疗效。尽管反应率不高，但这一领域的研究为胰腺癌的免疫治疗提供了新的方向。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是一种基因工程改造的T细胞，能够识别并攻击癌细胞。在胰腺癌领域，CAR-T细胞疗法仍处于早期研究阶段，但已有研究报告显示，在CLDN18.2阳性的晚期胃癌和胰腺癌患者中显示出抗肿瘤效应。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，高表达于胃癌和胰腺癌等肿瘤细胞表面。通过基因工程改造T细胞，使其表面表达特异性识别CLDN18.2的单链抗体，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。CAR-T细胞疗法为胰腺癌的免疫治疗提供了新的思路。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法通过将外源性TCR引入患者的T细胞中，提高对肿瘤抗原的特异性识别能力。针对KRAS G12D突变的晚期转移性胰腺癌患者，TCR-T疗法显示出显著的疗效。KRAS G12D突变是胰腺癌中最常见的突变类型之一，通过TCR-T细胞疗法特异性识别KRAS G12D突变肽段，可实现对肿瘤细胞的高效杀伤。TCR-T细胞疗法为胰腺癌的个体化免疫治疗提供了新的选择。

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗通过激活患者的免疫系统攻击肿瘤细胞。基于树突状细胞（DC）的疫苗在切除的胰腺癌患者中显示出潜力，研究显示2年无复发生存率为64%，2年总生存率为83%。DC疫苗通过将肿瘤抗原递呈至患者体内，激活特异性T细胞，从而实现对肿瘤细胞的免疫监视和清除。DC疫苗为胰腺癌的预防和辅助治疗提供了新的思路。

mRNA疫苗

mRNA疫苗通过体外修饰RNA并在体内表达蛋白抗原，激活免疫系统。有研究报道，mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤，包括胰腺癌，显示出一定的疗效。相较于传统疫苗，mRNA疫苗具有制备周期短、生产成本低等优势。mRNA疫苗为胰腺癌的免疫治疗提供了新的策略。

联合治疗策略

免疫治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗或靶向疗法）的联合应用，可能提高治疗效果。免疫治疗与放疗/化疗联合可以实现双重攻击，提高治疗效果。放疗通过诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活免疫系统；化疗则通过杀伤肿瘤细胞，减少免疫抑制细胞，增强免疫效应。免疫治疗与放疗/化疗的联合应用，有望实现胰腺癌的协同治疗。

面临的挑战

尽管免疫治疗在胰腺癌治疗中显示出潜力，但仍面临免疫耐受性、治疗耐药性和抑制性肿瘤微环境等挑战。胰腺癌的免疫微环境复杂，肿瘤细胞可分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫效应。此外，胰腺癌的免疫逃逸机制多样，如PD-L1的高表达、免疫检查点的上调等。未来的研究需要探索新的治疗靶点、技术创新以及发病机制的深层解读，以提高免疫治疗的疗效。

个体化治疗和联合治疗策略

个体化治疗和联合治疗策略可能是提高胰腺癌综合治疗效果的有效方式。通过基因检测、免疫组化等手段，筛选出适合免疫治疗的患者，实现个体化治疗。同时，结合免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗

聂玉玲

新疆维吾尔自治区人民医院