KRAS抑制剂与肺癌：探索治疗新选择

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直是研究的热点。KRAS基因突变在NSCLC中发生率约为25%，是导致肿瘤发生发展的关键因素之一。近年来，随着对KRAS基因突变机制的深入研究，新型KRAS抑制剂的研发取得重大进展，为KRAS突变型肺癌患者带来了新的治疗希望。

KRAS基因突变的流行病学特征 KRAS基因突变主要发生在KRAS蛋白的第12、13、61和146位氨基酸残基上。其中，G12C、G12D、G12V和G12A突变最为常见。不同种族和地区的KRAS突变率存在差异，亚洲人群的突变率约为30%，而欧洲和美洲人群的突变率约为20%。此外，KRAS突变与吸烟史、性别和年龄等因素密切相关。

KRAS基因突变的基本原理 KRAS蛋白是一种小GTPase蛋白，通过与GTP结合被激活，与GDP结合被抑制。正常情况下，KRAS蛋白的活化和失活处于动态平衡状态，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。然而，KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制凋亡，从而促进肿瘤的发生发展。

KRAS抑制剂的研发进展 长期以来，KRAS被认为是“不可成药”的靶点，因为KRAS蛋白表面缺乏适合小分子药物结合的口袋。然而，随着对KRAS突变机制的深入认识，研究人员发现KRAS G12C突变体存在一个独特的结合口袋，可以被小分子药物特异性结合。基于这一发现，研究人员开发了一系列KRAS G12C抑制剂，如Adagrasib、MRTX849和JNJ-746等。

KRAS抑制剂在肺癌治疗中的应用 KRAS抑制剂主要通过以下机制抑制肿瘤细胞的增殖和存活： 1. 直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活； 2. 促进KRAS蛋白与GDP的结合，加速KRAS蛋白的失活； 3. 诱导肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞的数量。 临床研究显示，KRAS抑制剂单药治疗KRAS突变型NSCLC的客观缓解率（ORR）约为30%-40%，中位无进展生存期（PFS）约为6-8个月。此外，KRAS抑制剂联合其他靶向药物或免疫治疗药物，可以进一步提高疗效，ORR可达60%-70%。

KRAS抑制剂的潜力和展望 KRAS抑制剂为KRAS突变型肺癌患者提供了新的治疗选择。然而，目前KRAS抑制剂在临床上的应用仍面临一些挑战，如耐药性、不良反应和药物可及性等。未来，研究人员需要进一步优化KRAS抑制剂的结构和剂量，探索与其他药物的联合治疗方案，并加强药物的监管和可及性。相信随着研究的不断深入，KRAS抑制剂将在KRAS突变型肺癌的治疗中发挥更大的作用，为患者带来更好的生存获益。

汤晓梅

江西省胸科医院