阻断PD-1_PD-L1：恢复肝癌患者的免疫应答

肝癌，作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其治疗策略一直备受医学界的关注。近年来，免疫检查点抑制剂作为肝癌免疫治疗的前沿领域，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，因其独特的作用机制和治疗效果，成为研究和治疗的热点。

肝癌治疗面临的挑战

肝癌的治疗一直充满挑战。传统的治疗方法，如手术切除、化疗、放疗和靶向治疗，虽然在一定程度上可以缓解病情，但往往因为肝癌的高度异质性和侵袭性，导致治疗效果不尽如人意。尤其是晚期肝癌患者，由于肿瘤体积大、多发转移和肝功能不全等原因，治疗选择更加有限。因此，开发新的治疗策略以提高肝癌患者的生存率和生活质量，成为医学研究的重要任务。

免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞逃避免疫监视的机制，恢复和增强机体对肿瘤的免疫应答。PD-1（程序性死亡蛋白1）和PD-L1（程序性死亡配体1）是一对免疫检查点分子，正常情况下，它们参与调节免疫反应，防止免疫系统过度激活导致的自身免疫疾病。然而，肿瘤细胞往往利用这一机制，通过高表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化，从而逃避免疫清除。

在肝癌中，肿瘤微环境的免疫抑制作用尤为明显。肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞等都可以分泌PD-L1，导致局部免疫抑制，抑制T细胞的抗肿瘤活性。因此，阻断PD-1/PD-L1通路，可以解除这种免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤功能，有望成为肝癌治疗的新策略。

PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展

PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能。多项临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在多种实体瘤，包括肝癌中显示出了良好的疗效和生存获益。特别是在晚期肝癌患者中，传统治疗方法效果有限，PD-1/PD-L1抑制剂提供了新的治疗选择。

例如，在一项针对晚期肝细胞癌患者的研究中，使用PD-1抑制剂Nivolumab治疗的患者，客观缓解率（ORR）达到了20%，中位总生存时间（OS）达到了16个月，显著高于历史对照组。另一项研究中，PD-L1抑制剂Atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌，ORR达到了36%，OS达到了19个月，同样显示出了显著的疗效优势。

联合治疗的应用

PD-1/PD-L1抑制剂不仅可以单独使用，还可以与其他治疗方法如化疗、靶向治疗、放疗等联合应用，以期达到更好的治疗效果。联合治疗策略可以增强免疫应答，提高治疗效果，同时可能降低单独治疗的耐药性问题。

例如，PD-1抑制剂Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗晚期肝癌，ORR达到了31%，OS达到了23个月，显示出了协同增效的效果。另一项研究中，PD-L1抑制剂Atezolizumab联合抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗晚期肝癌，ORR达到了27%，OS达到了19个月，同样显示出了显著的疗效优势。

联合治疗还可以通过不同机制的药物协同作用，提高疗效。例如，化疗可以杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，激活T细胞；放疗可以改变肿瘤微环境，增加T细胞的浸润。这些机制都可以与PD-1/PD-L1抑制剂的免疫激活作用协同，增强抗肿瘤效果。

疗效与挑战

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌治疗中显示出了一定的疗效，但仍面临一些挑战。例如，并非所有患者都对PD-1/PD-L1抑制剂有反应，如何精准识别有效的患者群体是当前研究的重点。一些生物标志物如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）等，可以作为预测疗效的潜在指标，但仍需要进一步验证和优化。

此外，免疫治疗相关的不良反应也需要被充分考虑和管理。PD-1/PD-L1抑制剂可能引起免疫相关的炎症反应，如肺炎、肝炎、肠炎和皮疹等，需要及时识别和处理。同时

王勤宁

宁波市医疗中心李惠利医院兴宁院区