胆管癌与FG FR突变：探索疾病发展的关键因素

胆管癌，作为消化系统较为罕见的恶性肿瘤，其发病率虽低，但预后极差，患者五年生存率不足10%。近年来，随着分子生物学技术的发展，FG FR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用引起了广泛关注。本文旨在探讨FG FR突变对胆管癌发展的影响及其作为治疗靶点的潜力。

FG FR基因与胆管癌的关系

FG FR是一类酪氨酸激酶受体，包括FG FR1、FG FR2、FG FR3和FG FR4四个成员。它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等过程。在胆管癌中，FG FR基因的突变、扩增或过表达与肿瘤的发生发展密切相关。

FG FR突变促进胆管癌发展

促进细胞增殖：FG FR突变后，其酪氨酸激酶活性增强，激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖。

增强侵袭转移：FG FR突变后，可激活下游的FAK、Src等非受体型酪氨酸激酶，增强胆管癌细胞的侵袭和转移能力。

诱导上皮间质转化（EMT）：FG FR突变后，可激活Smad、ZEB等转录因子，诱导胆管癌细胞发生EMT，促进肿瘤的侵袭转移和耐药。

促进肿瘤血管生成：FG FR突变后，可激活下游的VEGF等血管生成因子，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长提供营养和氧气。

抑制细胞凋亡：FG FR突变后，可激活下游的Bcl-2等抗凋亡蛋白，抑制胆管癌细胞的凋亡，促进肿瘤生长。

FG FR突变作为治疗靶点的潜力

FG FR酪氨酸激酶抑制剂：目前已有多款FG FR酪氨酸激酶抑制剂进入临床试验，如Pemigatinib、Infigratinib等，初步显示出对FG FR突变胆管癌的疗效。

FG FR单克隆抗体：针对FG FR的单克隆抗体如Bemarituzumab，通过阻断FG FR与其配体结合，抑制下游信号通路的激活，在胆管癌中显示出一定的疗效。

FG FR基因编辑：利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，直接敲除FG FR突变基因，有望为胆管癌提供新的治疗手段。

FG FR靶向联合治疗：将FG FR靶向治疗与其他治疗手段如化疗、免疫治疗等联合应用，有望提高治疗效果，延缓耐药发生。 总之，FG FR突变在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，针对FG FR突变的靶向治疗有望为胆管癌患者带来新的治疗选择。然而，FG FR突变胆管癌的发病机制仍有许多未知，需要进一步深入研究，以发现更多有效的治疗靶点和策略。同时，针对FG FR突变的个体化治疗，需要结合患者的基因突变谱、肿瘤微环境等多方面因素，制定个体化的治疗方案，以期获得最佳疗效。

杨金

河北医科大学第四医院