北京大众健康科普促进会
KRAS基因突变在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌等肿瘤中，KRAS突变是常见的驱动基因之一。近年来，针对KRAS G12C这一特定突变位点的共价抑制剂的研究取得了重大进展，为KRAS突变相关肿瘤的治疗开辟了新的方向。
KRAS基因及其在肿瘤中的作用
KRAS是RAS家族中的一员，该家族包括KRAS、HRAS和NRAS三个成员。KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种小分子GTP结合蛋白，参与细胞内多种信号传导途径，主要在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中发挥作用。在正常细胞中，KRAS蛋白通过GTP和GDP的交替结合和释放，调控细胞的增殖、分化和凋亡等过程。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，无法正常调控下游信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。
KRAS G12C突变是KRAS基因中最常见的突变类型之一，占KRAS突变的约20%。G12C突变导致第12位的甘氨酸被半胱氨酸替代，这一氨基酸的改变使得KRAS蛋白的结构和功能发生显著变化，从而导致肿瘤的发生发展。
KRAS G12C共价抑制剂的作用机制
传统的KRAS抑制剂主要通过竞争性结合KRAS蛋白的GTP结合位点，阻止KRAS蛋白与GTP结合，从而抑制其下游信号通路的激活。然而，由于KRAS蛋白的GTP结合位点与GDP结合位点高度相似，使得开发特异性的KRAS抑制剂面临巨大挑战。此外，即使某些抑制剂能够与KRAS蛋白结合，由于KRAS蛋白的高表达量和快速的GTP/GDP交换速率，也难以实现有效的抑制效果。
针对KRAS G12C突变的共价抑制剂则采用了不同的策略。这类抑制剂通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C蛋白锁定在GDP结合状态，从而阻断其与下游信号分子的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。共价抑制剂的这种作用机制使其具有更高的特异性和持久性，有望克服传统KRAS抑制剂的局限性。
KRAS G12C共价抑制剂的临床研究进展
近年来，针对KRAS G12C突变的共价抑制剂的研究取得了显著进展。目前，已有多个KRAS G12C共价抑制剂进入了临床研究阶段，如AMG 510（Sotorasib）、MRTX849（Adagrasib）等。这些药物在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
AMG 510是首个进入临床研究的KRAS G12C共价抑制剂，目前已获得美国FDA的批准，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。在多项临床研究中，AMG 510显示出较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），且不良反应可控。MRTX849也在多项临床研究中显示出良好的疗效和安全性，目前正在进行更大规模的III期临床研究。
KRAS G12C共价抑制剂的发展前景
KRAS G12C共价抑制剂的问世为KRAS突变相关肿瘤的治疗带来了新的希望。随着更多KRAS G12C共价抑制剂的临床研究推进，有望进一步证实其在KRAS G12C突变肿瘤中的疗效和安全性，为患者提供更多的治疗选择。
此外，KRAS G12C共价抑制剂与其他靶向治疗、免疫治疗等的联合应用也是未来研究的重要方向。通过联合治疗，有望进一步提高KRAS G12C共价抑制剂的疗效，为KRAS突变肿瘤患者带来更大的生存获益。
总之，KRAS G12C共价抑制剂的研究和应用为KRAS突变相关肿瘤的治疗开启了新的篇章。随着更多研究成果的涌现，我们有理由相信，KRAS G12C共价抑制剂将在肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用，为患者带来新的希望。
王懿娜
浙江大学医学院附属第一医院庆春院区
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