FGFR突变胆管癌：分子机制与临床诊断

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。在胆管癌中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是一种较为常见的分子亚型，对患者的诊断和治疗具有重要的指导意义。本文将从分子机制、临床诊断以及治疗进展等方面对FGFR突变胆管癌进行详细介绍。

一、FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。它们在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程中发挥着重要作用。FGFR突变胆管癌的发生与FGFR基因的突变密切相关。FGFR基因突变主要包括基因扩增、基因融合和点突变三种类型。这些突变导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活，最终形成胆管癌。

FGFR基因扩增：FGFR基因扩增是指FGFR基因拷贝数的增加，导致FGFR蛋白过表达，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。

FGFR基因融合：FGFR基因融合是指FGFR基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致FGFR信号通路异常激活。

FGFR点突变：FGFR点突变是指FGFR基因发生单个碱基的替换，导致FGFR蛋白结构和功能的改变，进而引起信号通路异常激活。

二、FGFR突变胆管癌的临床诊断

FGFR突变胆管癌的临床诊断主要包括影像学检查和基因检测两方面。

影像学检查：胆管癌的影像学检查主要包括超声、CT、MRI和PET-CT等。通过影像学检查可以发现胆管的局部肿块、胆管扩张、肝脏侵犯等表现，为胆管癌的诊断提供重要依据。但影像学检查无法明确肿瘤的分子分型，需要进一步进行基因检测。

基因检测：FGFR突变胆管癌的确诊需要依赖基因检测。目前常用的基因检测方法包括PCR、FISH、NGS等。通过基因检测可以明确FGFR基因的突变类型和丰度，为胆管癌的分子分型和个体化治疗提供依据。

三、FGFR突变胆管癌的治疗进展

随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入认识，针对FGFR信号通路的靶向治疗逐渐成为胆管癌治疗的新方向。

靶向治疗：针对FGFR突变的靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两大类。小分子酪氨酸激酶抑制剂通过竞争性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路的异常激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中显示出较好的疗效，如厄洛替尼、多韦替尼等。单克隆抗体则通过特异性结合FGFR蛋白，阻断FGF与其受体的结合，从而抑制信号通路激活。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在胆管癌的治疗中取得了重要进展。通过激活机体的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已有多个免疫检查点抑制剂在胆管癌中显示出较好的疗效，如PD-1/PD-L1抑制剂。未来，免疫治疗有望与靶向治疗联合应用，进一步提高胆管癌的治疗效果。

综合治疗：对于FGFR突变胆管癌，综合治疗是提高疗效的重要策略。综合治疗包括手术、化疗、放疗、介入治疗等多种治疗手段。通过综合治疗，可以最大限度地切除肿瘤组织，减轻肿瘤负荷，为后续的靶向治疗和免疫治疗创造条件。

总之，FGFR突变胆管癌作为一种特殊类型的胆管癌，其分子机制、临床诊断和治疗进展正逐渐被认识和探索。随着分子靶向治疗和免疫治疗的不断进展，FGFR突变胆管癌的治疗效果有望得到进一步提高。未来，我们需要进一步深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，开发更多的靶向药物和免疫治疗药物，为胆管癌患者带来更大的生存获益。

祝效鹏

北京大学深圳医院