KRAS突变：肺癌患者面临的致癌基因挑战

KRAS突变是肺癌患者面临的重大致癌基因挑战之一。本文旨在深入解析KRAS突变的疾病原理，帮助患者和医疗专业人员更好地理解和应对这一挑战。

KRAS基因是细胞内的一种蛋白编码基因，属于RAS基因家族成员之一。RAS基因家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个成员，它们共同参与细胞信号传导，调控细胞的生长、分化和存活。KRAS基因突变会导致蛋白功能失调，激活下游信号通路，促进细胞无序增殖，最终可能诱发癌症。

在所有RAS基因突变中，KRAS突变最为常见，约占80-90%。KRAS突变与多种癌症相关，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。其中，KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为25-30%，是NSCLC患者中最常见的驱动基因突变之一。

KRAS突变的发病机制复杂，涉及多个信号通路。KRAS蛋白与细胞膜上的受体结合后，会被激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路。这两个通路在细胞增殖、生存、代谢等方面发挥重要作用。KRAS突变后，蛋白持续激活，导致下游信号通路过度活化，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS突变的检测对于肺癌患者的诊断和治疗具有重要意义。KRAS突变状态是NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的重要预测因子。KRAS野生型患者接受EGFR-TKI治疗的客观缓解率可达60-70%，而KRAS突变患者几乎无缓解。因此，检测KRAS突变对于指导NSCLC患者的靶向治疗具有重要价值。

目前针对KRAS突变的靶向治疗仍在积极探索中。KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，使得KRAS成为一个"不可成药"的靶点。但近年来，科学家们发现了KRAS G12C突变体，为KRAS靶向治疗带来了新的希望。KRAS G12C抑制剂可以有效抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，抑制下游信号通路，抑制肿瘤生长。

除了靶向治疗外，针对KRAS突变的免疫治疗也在研究中。研究发现，KRAS突变患者可能对免疫检查点抑制剂治疗更敏感。KRAS突变可能通过影响肿瘤微环境，促进免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂可以解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应。

总之，KRAS突变是肺癌患者面临的重大挑战，其发病机制复杂，涉及多个信号通路。KRAS突变的检测对于指导NSCLC患者的治疗具有重要意义。针对KRAS突变的靶向治疗和免疫治疗正在积极探索中，有望为KRAS突变患者带来新的治疗选择。随着研究的深入，我们对KRAS突变的认识将更加深入，为肺癌患者的治疗带来新的希望。

郑于臻

中山大学附属第六医院