Sotorasib：G12位点KRAS突变的突破性抑制剂

KRAS基因突变是多种癌症中的关键驱动因素。KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞内信号传导途径中的重要分子，调控细胞生长、分化和凋亡。KRAS突变导致蛋白持续活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS基因突变的多样性使得其异常激活机制复杂，不同位点的突变对肿瘤治疗响应存在差异。本文将详细阐述G12位点KRAS突变的特点及其抑制剂Sotorasib的作用机制，以及KRAS其他突变位点的治疗策略。

KRAS突变谱广泛，涉及多个位点，其中G12、G13、Q61、K117和A146位点突变较为常见。G12位点突变是KRAS突变中最常见的类型，其突变形式多样，包括G12C、G12D、G12V等。G12位点突变的KRAS蛋白结构域发生改变，导致其与GDP结合能力减弱，与GTP结合能力增强，从而使KRAS蛋白持续处于活化状态。

Sotorasib是一种针对G12位点KRAS突变的口服小分子抑制剂，通过与KRAS蛋白突变位点结合，阻止其与GTP结合，使KRAS蛋白失活，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长。Sotorasib的临床研究显示，其对G12C突变的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效和安全性，客观缓解率可达36%，中位无进展生存期可达6.3个月。基于这些研究结果，Sotorasib成为首个获得FDA批准的KRAS G12C抑制剂，为KRAS突变肿瘤患者带来新的治疗选择。

除了G12位点突变，KRAS其他位点突变也有相应的治疗策略。G13位点突变对SHP2抑制剂敏感，SHP2是KRAS下游信号分子，抑制SHP2可阻断KRAS信号传导。Q61位点突变对MEK和Aurora激酶抑制剂敏感，MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键分子，Aurora激酶则参与细胞周期调控。K117位点突变对PLK1抑制剂敏感，PLK1是细胞有丝分裂的关键调控分子。A146位点突变对PI3K抑制剂敏感，PI3K是细胞内重要的脂质激酶，参与细胞生长和代谢调控。

综上所述，KRAS基因突变在多种癌症中起关键作用，不同位点的突变对肿瘤治疗响应存在差异。针对KRAS突变位点的抑制剂研究为个体化治疗提供了新的思路。Sotorasib作为G12位点KRAS突变的突破性抑制剂，为KRAS突变肿瘤患者带来新的治疗希望。随着对KRAS突变机制的深入研究和新药的不断开发，未来有望为KRAS突变肿瘤患者提供更多个体化治疗方案。

胡文涛

宁波大学附属第一医院月湖院区