KRAS G12C突变抑制剂：改变“不可成药”历史

在人类对抗癌症的漫长历史中，KRAS基因突变一直被视为一个难以攻克的堡垒。特别是KRAS G12C突变，它在多种实体瘤中普遍存在，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌等。然而，由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，长期以来被认为是“不可成药”的。近年来，随着KRAS G12C突变抑制剂的研发成功，这一历史正在被改写。

KRAS基因突变的背景

KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种GTP酶，属于RAS超家族成员之一。它们在细胞信号传导中起着关键作用，调控细胞的生长、分化和存活。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤的发生和发展。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是KRAS基因突变中的一种特定类型，其特点是在第12位氨基酸残基上发生甘氨酸（Gly）到半胱氨酸（Cys）的替换。这种突变改变了KRAS蛋白的结构，使其无法正常地与GTP和GDP交换，从而持续激活下游信号通路。

KRAS G12C突变抑制剂的研发

传统的小分子药物难以直接抑制KRAS蛋白，因为其表面光滑，缺乏明显的药物结合位点。然而，KRAS G12C突变提供了一个新的机会。突变引入的半胱氨酸残基可以与小分子药物形成共价键，从而抑制KRAS蛋白的活性。

KRAS G12C突变抑制剂的作用机制

KRAS G12C突变抑制剂通过与突变KRAS蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，阻止其与GTP结合，使KRAS蛋白保持在失活状态。这种机制有效地阻断了KRAS蛋白的下游信号传导，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

KRAS G12C突变抑制剂的临床应用

KRAS G12C突变抑制剂在临床试验中显示出了良好的疗效和安全性。它们能够显著延长携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。此外，KRAS G12C突变抑制剂也正在被探索用于其他KRAS G12C突变相关的肿瘤治疗。

结语

KRAS G12C突变抑制剂的研发成功，标志着我们对KRAS突变肿瘤的治疗进入了一个新的时代。它们不仅为患者提供了新的治疗选择，也为未来KRAS突变相关肿瘤的研究和治疗提供了新的方向和希望。随着更多KRAS G12C突变抑制剂的发现和应用，我们有望进一步改善KRAS突变肿瘤患者的预后，最终实现战胜癌症的宏伟目标。

宋红飞

云南省肿瘤医院