FGFR异常激活：胆管癌生长的关键机制

胆管癌是一种罕见但侵袭性强的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，预后通常较差。由于胆管癌的发病率相对较低，研究和治疗手段的进展相对较慢，但近年来，随着分子生物学技术的进步，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常激活在胆管癌中的作用逐渐被揭示，成为研究和治疗该疾病的一个新焦点。本文将详细综述FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制、检测意义及其靶向治疗的进展。

FGFR异常激活的机制 FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四个亚型。它们在正常生理状态下，通过与配体结合后激活下游信号通路，参与调控细胞的增殖、分化、迁移等关键生物学过程。然而，在胆管癌中，FGFR基因可能发生突变、扩增或融合，导致FGFR异常激活。这种异常激活会使得信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是胆管癌中重要的驱动基因之一。FGFR异常激活的具体机制包括基因突变引起的受体构象变化、配体依赖性激活增强以及基因扩增导致的受体蛋白过量表达等。

FGFR异常激活的检测意义 FGFR突变的检测对于胆管癌的诊断、预后评估和治疗策略的制定具有重要意义。首先，FGFR突变的检测有助于胆管癌的分子分型，从而为个体化治疗提供依据。其次，FGFR突变与胆管癌患者的预后密切相关，突变阳性患者往往预后更差，这提示临床医生需要采取更为积极的治疗措施。此外，FGFR突变的检测还可以作为靶向治疗的伴随诊断，帮助筛选出适合接受FGFR抑制剂治疗的患者。随着液体活检技术的发展，FGFR突变的检测不再局限于组织样本，通过血液样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测，为无法获取足够组织样本的患者提供了新的检测途径。

FGFR靶向治疗进展 针对FGFR异常激活的靶向治疗是胆管癌治疗领域的一个新突破。Pemigatinib是一种高选择性的FGFR1-3小分子抑制剂，通过竞争性结合FGFR的ATP位点，阻断其酪氨酸激酶活性，从而抑制下游信号通路的激活，发挥抗肿瘤作用。临床研究表明，Pemigatinib单药治疗FGFR突变阳性胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存时间可达6-9个月，显著延长了患者的生存时间，并改善了生活质量。除了Pemigatinib外，其他FGFR抑制剂如Infigratinib、Erdafitinib等也在胆管癌的治疗中显示出良好的疗效和安全性。这些药物的临床应用为FGFR突变阳性的胆管癌患者提供了新的治疗选择。

总结而言，FGFR异常激活是胆管癌生长的关键机制之一，其检测对于胆管癌的诊断、预后预测及靶向治疗具有重要价值。随着FGFR抑制剂的不断涌现，胆管癌的个体化治疗前景可期。未来，需要进一步探索FGFR异常激活的分子机制，开发更多高效低毒的靶向药物，并探索与其他治疗手段如免疫治疗的联合应用，以期为胆管癌患者带来新的治疗选择和更好的治疗效果。同时，对于FGFR异常激活的胆管癌患者，治疗过程中需要密切监测药物的疗效和潜在的不良反应，以优化治疗方案，实现最佳的治疗效果。

林泓

汕头大学医学院附属肿瘤医院饶平路院区