KRAS突变在非小细胞肺癌中的作用机制

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上。其中，KRAS基因突变作为一种关键的致癌基因变异，在NSCLC的发生和发展中扮演着至关重要的角色。本文将详细探讨KRAS突变在非小细胞肺癌中的作用机制及其对治疗的影响。

KRAS基因是RAS基因家族的一员，编码一种G蛋白，参与细胞信号传导，调控细胞增殖、分化和存活。KRAS突变导致其功能异常，持续激活下游信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。据统计，约25%的NSCLC患者存在KRAS突变，其中以G12C、G12D和G12V突变最为常见。

KRAS突变的NSCLC患者往往对传统化疗反应较差，预后不佳。这是因为KRAS突变激活的下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，能够促进肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等机制密切相关，进一步影响治疗效果。

近年来，针对KRAS突变的NSCLC治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib能够直接靶向KRAS突变蛋白，抑制其活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤生长。多项临床研究显示，这些药物在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。

免疫治疗也是KRAS突变NSCLC治疗的重要方向。已有研究表明，KRAS突变NSCLC往往具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能对免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体治疗敏感。此外，KRAS抑制剂与免疫治疗的联合应用，有望进一步增强疗效，目前正在开展多项临床研究探索其潜力。

除了单一治疗手段，针对KRAS突变NSCLC的联合治疗策略也在不断探索中。例如，KRAS抑制剂与化疗、抗血管生成治疗、EGFR抑制剂等其他靶向治疗药物的联合应用，有望发挥协同作用，提高治疗效果。此外，基于患者基因突变特征和肿瘤微环境的个体化治疗策略，也是未来研究的重要方向。

综上所述，KRAS突变在非小细胞肺癌的发生、发展和治疗中起着关键作用。新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略的不断进展，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来，我们需要进一步深入研究KRAS突变的分子机制，探索更有效的治疗手段，以改善这部分患者的预后。

周略

深圳市人民医院