免疫治疗在RET突变肺癌中的潜力与前景

近年来，RET基因突变的肺癌（RET突变肺癌）因其独特的分子机制和治疗反应而受到越来越多的关注。本文旨在全面解读RET突变肺癌的流行病学特征、分子机制、诊断分期和治疗策略，重点强调靶向治疗的重要性，并探讨免疫治疗、化疗、放疗、手术及多学科综合治疗（MDT）的应用前景。

一、RET突变肺癌的流行病学特征

RET突变肺癌是一种罕见的肺癌亚型，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的1-2%。RET基因突变包括点突变和融合突变两种类型。在中国肺癌患者中，RET融合突变的发生率约为1-2%，RET点突变的发生率约为0.5-1%。RET突变肺癌多见于年轻、不吸烟的患者，且肺腺癌患者中RET突变的比例更高。

二、RET突变肺癌的分子机制

RET基因编码一种受体酪氨酸激酶，参与多种细胞信号传导通路的调控。当RET基因发生突变时，可能导致RET蛋白异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。RET突变肺癌的主要分子机制包括：

RET蛋白异常激活：RET基因突变导致RET蛋白持续激活，激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和生存。

免疫逃逸：RET突变肺癌可通过多种机制逃避机体免疫系统的监控和清除，包括降低肿瘤抗原表达、抑制T细胞活性、促进免疫抑制细胞聚集等。

上皮间质转化（EMT）：RET突变肺癌可诱导上皮间质转化，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

三、RET突变肺癌的诊断和分期

RET突变肺癌的诊断主要依赖分子检测，包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）等方法。病理组织学检查有助于明确肿瘤的组织学类型和分级。肺癌分期主要依据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统，结合影像学检查（如CT、PET-CT、MRI等）和病理检查结果综合评估。

四、RET突变肺癌的治疗策略

靶向治疗：针对RET突变的靶向治疗是RET突变肺癌的首选治疗方案。目前已有多个RET靶向药物获批上市，如塞尔帕替尼、普拉替尼等。这些药物可有效抑制RET蛋白的活性，控制肿瘤进展。然而，部分患者在接受靶向治疗后可能出现耐药，需要进一步探索克服耐药的策略。

免疫治疗：免疫治疗在RET突变肺癌中的应用前景备受关注。已有研究显示，RET突变肺癌患者可能从免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）治疗中获益。未来需要开展更多临床研究，探索免疫治疗在RET突变肺癌中的疗效和预测标志物。

化疗：化疗仍是RET突变肺癌的重要治疗手段，尤其是对于靶向治疗耐药或不耐受的患者。常用的化疗药物包括铂类药物、紫杉醇、吉西他滨等。需要根据患者的耐受性和肿瘤特点个体化选择化疗方案。

放疗：对于部分局部进展或伴有症状的RET突变肺癌患者，放疗可用于缓解症状和控制肿瘤进展。立体定向放疗（SBRT）是一种精准放疗技术，可减少正常组织的损伤。

手术：对于早期RET突变肺癌患者，手术切除仍是根治性治疗手段。需要综合评估患者的手术风险和肿瘤分期，制定个体化的手术方案。

多学科综合治疗（MDT）：RET突变肺癌的治疗需要多学科团队的协作，包括肿瘤内科、外科、放疗科、病理科、影像科等。通过MDT模式，可为患者提供个体化、精准化的治疗方案，提高治疗效果和生活质量。

总之，RET突变肺癌作为一种独特的肺癌亚型，其治疗策略日益多样化。靶向治疗仍是首选方案，免疫治疗、化疗、放疗、手术等治疗手段也发挥着重要作用。未来需要进一步探索RET突变肺癌的分子机制，优化治疗方案，提高患者的预后和生活质量。

方强

四川省肿瘤医院