KRAS突变肺腺癌患者：耐药性挑战与新药突破

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺腺癌是一种较为常见的亚型，其分子分型对于指导临床治疗至关重要。KRAS基因突变作为肺腺癌中常见的分子标志之一，对患者的预后和治疗响应具有显著影响。本文将详细介绍KRAS突变的疾病原理、耐药性机制以及新药研发的最新进展。

KRAS基因突变与肺腺癌

KRAS基因位于12号染色体上，编码一种G蛋白（GTPase），在细胞内信号传导途径中发挥关键作用。KRAS基因突变主要发生在其第12、13或61号密码子上，导致编码的蛋白质持续处于激活状态。这种持续激活的KRAS蛋白促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡，并最终导致肿瘤的形成。

在肺腺癌患者中，KRAS突变的发生率约为25%，且与EGFR突变呈互斥关系。相较于EGFR突变患者，KRAS突变患者的总生存期较短，预后较差。因此，KRAS突变状态的检测对于肺腺癌患者的精准治疗具有重要意义。

KRAS突变与耐药性

KRAS突变蛋白能够持续激活下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。这些信号通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、侵袭、耐药性等特性密切相关。KRAS突变肿瘤细胞对多种化疗药物和靶向药物产生耐药性，导致治疗效果不佳。

KRAS蛋白的持续激活还会导致肿瘤微环境的改变，如血管生成增加、免疫抑制细胞聚集等，进一步加剧肿瘤的侵袭和耐药性。因此，针对KRAS突变的肺腺癌患者，亟需开发新的治疗策略和药物，以克服耐药性难题。

新药研发进展

近年来，针对KRAS突变的肺腺癌患者，新药研发取得了一系列突破性进展。主要研究进展包括：

KRAS G12C抑制剂：针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，能够特异性地抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号传导。目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，初步显示出良好的疗效和安全性。

MEK抑制剂：MEK是KRAS下游信号通路的关键节点。MEK抑制剂能够阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。已有多个MEK抑制剂获批上市，用于KRAS突变阳性的肺腺癌患者。

免疫治疗：KRAS突变肿瘤细胞具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能对免疫治疗产生良好响应。研究者正在探索PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物在KRAS突变肺腺癌患者中的疗效和安全性。

联合治疗策略：针对KRAS突变肺腺癌的耐药性机制，研究者正在探索多种药物的联合治疗方案，如KRAS抑制剂联合MEK抑制剂、免疫治疗药物等，以期获得更好的治疗效果。

总之，KRAS突变是肺腺癌患者预后不良的重要因素，且与耐药性密切相关。针对KRAS突变的肺腺癌患者，新药研发取得了一系列突破性进展，为患者的治疗提供了新的希望。未来，随着更多新药的上市和临床应用，有望进一步提高KRAS突变肺腺癌患者的治疗效果和生存质量。

郑旭

辽宁省肿瘤医院