KRAS G12C激活突变：下游致癌通路激活机制探究

KRAS G12C激活突变是肺癌等肿瘤发展过程中常见的基因变异形式之一。本文旨在深入探讨KRAS G12C激活突变如何激活下游致癌通路，以及其在肿瘤发展中的作用机制。

KRAS基因与癌症

KRAS基因是一种与细胞生长、分化和存活密切相关的原癌基因。它编码的KRAS蛋白属于GTP结合蛋白（GTPase），主要通过与GTP或GDP结合的状态来调控其活性。正常情况下，KRAS蛋白的活性通过其自身的GTP酶活性进行负性调节，保持在较低状态。然而，KRAS基因突变，尤其是G12C突变，会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的信号传导通路，促进肿瘤的发生和发展。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是一种点突变，其特点是在第12个氨基酸上，甘氨酸（Glycine, G）被半胱氨酸（Cysteine, C）所替代。这种突变导致KRAS蛋白结构的改变，使其GTP酶活性显著下降，无法有效地将GTP水解为GDP，从而使KRAS持续处于激活状态。

下游致癌通路激活机制

RAF-MEK-ERK通路

：KRAS激活后，可以直接与RAF蛋白结合，激活RAF的激酶活性，进而磷酸化并激活下游的MEK和ERK蛋白，形成RAF-MEK-ERK信号通路。这条通路在促进细胞增殖、抑制细胞凋亡和增强肿瘤侵袭性等方面起着关键作用。

PI3K-AKT-mTOR通路

：KRAS激活后，还能通过激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）来激活AKT蛋白，进而影响mTOR信号通路。这条通路在促进细胞生长、代谢和存活等方面发挥重要作用。

RalGDS-Ral通路

：KRAS激活后，还能通过RalGDS蛋白激活Ral蛋白，影响细胞骨架的重组和细胞运动，从而促进肿瘤的侵袭和转移。

KRAS G12C突变在肿瘤发展中的作用

KRAS G12C激活突变不仅直接激活下游致癌通路，还可能通过影响肿瘤微环境、免疫逃逸等途径促进肿瘤的发展。此外，KRAS G12C突变的存在可能与肿瘤的耐药性有关，因为持续激活的KRAS蛋白可能通过多种机制影响药物的作用效果。

结论

KRAS G12C激活突变通过激活RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等下游致癌通路，促进肿瘤的发生和发展。深入理解KRAS G12C突变的激活机制，对于开发新型靶向治疗药物和制定个体化治疗方案具有重要意义。未来，针对KRAS G12C突变的精准治疗策略有望为肿瘤患者带来新的希望。

张山燕

泰安市肿瘤防治院