FGFR突变胆管癌的诊断与治疗：最新进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，患者的生存期较短。近年来，随着分子生物学技术的发展，胆管癌的分子机制研究取得了显著进展，其中FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究尤为引人注目。本文将围绕FGFR突变胆管癌的疾病原理、诊断和治疗进展进行详细阐述。

一、FGFR突变胆管癌的疾病原理

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR基因突变可导致其信号通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究发现，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，主要包括FGFR2基因的点突变、基因融合和扩增等类型。FGFR突变胆管癌的主要分子机制如下：

FGFR基因突变导致其信号通路异常激活：FGFR基因突变后，可导致FGFR蛋白结构发生改变，使其在无配体的情况下持续处于激活状态，进而激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

FGFR突变胆管癌的上皮间质转化（EMT）：FGFR信号通路的异常激活可诱导胆管癌细胞发生EMT，表现为上皮标志物E-cadherin的表达降低，间质标志物Vimentin的表达升高，细胞形态由上皮样向间充质样转变，从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

FGFR突变胆管癌的肿瘤微环境调控：FGFR信号通路的异常激活还可影响肿瘤微环境，如促进肿瘤血管生成、免疫逃逸等，进一步促进肿瘤的进展。

二、FGFR突变胆管癌的诊断

基因检测：FGFR突变胆管癌的诊断主要依赖于基因检测，包括PCR、FISH、NGS等方法。通过检测胆管癌组织或液体活检样本中的FGFR基因突变，可明确诊断FGFR突变胆管癌。对于FGFR突变阳性的患者，还需进一步检测其突变类型和丰度，以指导个体化治疗。

影像学检查：FGFR突变胆管癌的影像学表现与非FGFR突变胆管癌相似，主要表现为胆管壁不规则增厚、胆管扩张、肝脏占位等。但FGFR突变胆管癌的侵袭性和转移性更强，易发生肝内转移和远处转移，因此需重视影像学检查，评估肿瘤的侵犯范围和转移情况。

病理学检查：FGFR突变胆管癌的病理学特征与非FGFR突变胆管癌相似，主要表现为胆管上皮细胞的异型增生、浸润性生长等。但FGFR突变胆管癌的组织学分级更高，肿瘤细胞的异型性更明显，可表现为低分化、未分化等类型。

三、FGFR突变胆管癌的治疗进展

靶向治疗：针对FGFR突变胆管癌，目前已有多个靶向药物进入临床研究阶段，主要包括FGFR抑制剂和抗体药物。FGFR抑制剂可通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中显示出较好的疗效和安全性，如Pemigatinib、Infigratinib等，有望成为FGFR突变胆管癌的一线治疗选择。

免疫治疗：FGFR突变胆管癌的肿瘤微环境具有免疫抑制特征，表现为PD-L1高表达、T细胞浸润少等。因此，免疫检查点抑制剂在FGFR突变胆管癌中具有治疗潜力。已有研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合FGFR抑制剂可进一步增强疗效，值得进一步探索。

综合治疗：对于FGFR突变胆管癌，还需重视综合治疗，包括手术、化疗、放疗等。对于部分可手术切除的患者，手术切除仍是首选治疗手段；对于不可手术切除或晚期患者，可考虑化疗、放疗等综合治疗，以控制肿瘤进展、改善患者生活质量。

总之，FGFR突变胆管癌作为一种特殊类型的胆管癌，其发病机制、诊断和治疗均具有特殊性。随着对FGFR突变胆管癌的深入研究，有望为胆管癌的精准诊疗提供新的思路和策略。未来，还需进一步探索FGFR突变胆管癌的分子机制，开发更多有效的靶向药物，以改善FGFR

万璇

南昌大学第一附属医院