实体肿瘤治疗：免疫疗法的创新与应用

实体肿瘤，作为一类生长形式为实体块状的恶性肿瘤，在全球范围内对人类健康构成了巨大威胁。随着医学技术的飞速发展，治疗实体肿瘤的方法也在不断进步，而免疫疗法则是近年来备受关注的一种创新治疗方法。本文将深入探讨免疫疗法在实体肿瘤治疗中的应用、创新性及其面临的挑战和未来方向。

免疫疗法的基本原理

免疫疗法的核心思想是利用人体自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。免疫系统是人体抵御外来病原体和异常细胞的天然屏障，但在肿瘤发展过程中，癌细胞往往能够逃避免疫监视。免疫疗法旨在通过增强或模拟免疫系统的反应，重新激活对肿瘤细胞的免疫攻击，从而实现治疗目的。与传统的化疗或放疗相比，免疫疗法具有更小的副作用和更高的选择性，能够在不伤害正常细胞的情况下，针对性地消除肿瘤细胞。

免疫检查点抑制剂的应用

免疫检查点抑制剂是免疫疗法中的一大类，它们通过阻断免疫细胞上的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。免疫检查点是免疫系统中的一种负反馈机制，用于防止过度的免疫反应和自身免疫疾病。然而，肿瘤细胞常常利用这些检查点来逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂通过阻断这些抑制信号，解除免疫细胞的“刹车”，使其能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。

PD-1/PD-L1抑制剂是研究和应用最为广泛的免疫检查点抑制剂之一。PD-1是T细胞表面的一种蛋白质，当它与其配体PD-L1结合时，会向T细胞发送抑制信号，降低其活性。许多肿瘤细胞表面高表达PD-L1，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的抗肿瘤活性。抗PD-1/PD-L1抗体能够阻断PD-1/PD-L1的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤功能。

例如，抗PD-1抗体（如纳武利尤单抗）已被批准用于多种实体肿瘤的治疗，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌等。这些药物通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤活性，从而实现治疗效果。临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂能够显著提高部分患者的总生存期和无进展生存期，已成为某些实体肿瘤的一线或二线治疗选择。

联合治疗策略的探索

为了进一步提高治疗效果，免疫疗法常与其他治疗手段联合使用。联合治疗策略旨在通过不同机制的药物组合，实现协同增效，提高治疗效果。

靶向治疗与免疫疗法的联合使用，已经在一些实体肿瘤的治疗中显示出了较好的效果。靶向治疗通过抑制肿瘤细胞的生长信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。免疫疗法通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击。两者联合使用，能够同时抑制肿瘤生长和增强免疫反应，达到更好的治疗效果。

例如，仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它与抗PD-1抗体联合使用，在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗中显示出了不错的抗肿瘤活性。仑伐替尼通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖信号通路，抑制肿瘤生长。同时，仑伐替尼能够诱导肿瘤细胞表面PD-L1的表达，使肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。抗PD-1抗体通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤活性。两者联合使用，能够实现协同增效，提高治疗效果。

除了靶向治疗，免疫疗法还可以与其他治疗手段联合使用，如化疗、放疗、溶瘤病毒等。化疗和放疗能够诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活免疫系统。溶瘤病毒能够直接感染和裂解肿瘤细胞，同时激活免疫反应。这些治疗手段与免疫疗法联合使用，能够实现协同增效，提高治疗效果。

免疫疗法的挑战与未来方向

虽然免疫疗法在实体肿瘤治疗中取得了一定的成功，但仍面临一些挑战。首先，免疫疗法的疗效存在异质性，只有部分患者能够从免疫治疗中获益。如何预测哪些患者会对免疫疗法有反应，是当前研究的重点之一。通过生物标志物的检测和分析，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等，可以预测患者对免疫疗法的反应性，实现精准治疗。

其次，肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因素，如调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等，它们能够抑制免疫细胞的活性，阻碍免疫疗法的疗效。如何克服肿瘤微环境中的免疫抑制，是免疫疗法研究的另一个重要方向。通过靶向这些免疫

叶杏浓

浙江大学医学院附属第一医院城站院区