宫颈癌免疫疗法：深入理解其治疗机制

宫颈癌，一种妇科恶性肿瘤，在全球范围内对女性健康构成了严重的威胁。近年来，随着免疫学研究的不断深入和生物技术的快速发展，免疫治疗作为一种新的治疗手段，逐渐成为宫颈癌治疗领域的热点。本文将对宫颈癌的病理基础和免疫治疗机制进行深入探讨，旨在为患者提供更有效的治疗选择。

宫颈癌的病理基础

宫颈癌起源于宫颈上皮细胞，其发展过程通常与人类乳头状瘤病毒（HPV）感染密切相关。HPV是一种DNA病毒，有超过100种不同的亚型。其中，部分亚型被认为是高危型HPV，尤其是HPV16和HPV18，它们能够导致宫颈上皮内瘤变（CIN），这是一种癌前病变，可能进一步发展成宫颈癌。宫颈癌的发生是一个多步骤、多阶段的过程，涉及到细胞遗传学的改变、癌基因的激活和抑癌基因的失活等多个环节。

细胞遗传学改变在宫颈癌发生中起着关键作用。这些改变包括染色体的不稳定、基因的突变和缺失等。这些遗传学的异常导致细胞失去正常的生长控制，进而发生癌变。癌基因的激活和抑癌基因的失活进一步促进了癌细胞的增殖和侵袭能力。抑癌基因如p53和Rb，在细胞周期控制、DNA损伤修复等方面发挥重要作用。当这些基因发生突变或失活时，细胞将失去对异常增殖的自我监控能力，导致癌细胞的形成和扩散。

宫颈癌免疫治疗的机制

免疫治疗是一种利用人体自身免疫系统对抗癌症的治疗方法。在宫颈癌中，免疫治疗主要依赖于以下几个机制：

免疫检查点阻断

：免疫检查点是调节T细胞活性的关键分子。癌细胞通过表达免疫检查点分子（如PD-L1）逃避免疫监视。免疫检查点阻断剂能够阻断这些分子与其配体的结合，恢复T细胞的杀伤功能。PD-1/PD-L1轴是当前研究和应用最广泛的免疫检查点之一。PD-1是T细胞表面的一种蛋白，而PD-L1则是癌细胞表面的一种蛋白。当PD-1与PD-L1结合时，T细胞的活性被抑制，导致癌细胞逃避免疫监视。免疫检查点阻断剂通过阻断PD-1/PD-L1的结合，恢复T细胞的杀伤功能，从而增强对癌细胞的免疫应答。

细胞毒性T细胞治疗

：通过提取患者自身的T细胞，在体外扩增并改造成能够识别特定肿瘤抗原的细胞毒性T细胞（CTLs），然后回输给患者，以增强其对肿瘤细胞的攻击能力。这种治疗策略被称为过继性T细胞疗法（ACT）。通过基因工程技术，可以将特定的肿瘤抗原受体或T细胞受体（TCR）导入T细胞，使其能够特异性识别和杀伤癌细胞。这种经过改造的T细胞具有强大的抗肿瘤活性，能够显著提高治疗效果。

肿瘤疫苗

：肿瘤疫苗通过激活或增强患者的免疫系统，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。宫颈癌疫苗主要针对HPV病毒，通过预防HPV感染来降低宫颈癌的发生率。目前已有两种宫颈癌疫苗上市，分别为四价HPV疫苗和九价HPV疫苗。这些疫苗能够预防HPV16、HPV18等高危型HPV感染，从而降低宫颈癌的发生率。此外，也有研究者在探索治疗性宫颈癌疫苗，即通过激活患者自身的免疫系统，攻击已经存在的宫颈癌细胞。

细胞因子治疗

：细胞因子是一类具有免疫调节功能的蛋白质，能够促进免疫细胞的增殖和活化，增强免疫应答。例如，白细胞介素（IL）和干扰素（IFN）等细胞因子在免疫应答中发挥重要作用。通过外源性给予细胞因子或利用基因工程技术使肿瘤细胞分泌细胞因子，可以增强患者的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。

免疫细胞治疗

：包括自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DCs）等免疫细胞的体外扩增和活化，然后回输给患者，以增强抗肿瘤免疫反应。NK细胞是一种重要的天然免疫细胞，能够识别和杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞。通过体外扩增NK细胞并回输给患者，可以增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。树突状细胞（DCs）是专职抗原呈递细胞，能够激活T细胞介导的免疫应答。通过体外诱导DCs成熟并负载肿瘤抗原，然后将这些抗原呈递的DCs回输给患者，可以激活特异性的T细胞介导的免疫应答，提高治疗效果。

宫颈癌免疫治疗的挑战与前景

尽管免疫治疗为宫颈癌患者带来了新的治疗希望，但仍面临诸多挑战。例如，免疫治疗的疗效存在个体

邓书会

中国医学科学院血液病医院