KRAS G12C抑制剂：肺癌治疗的新希望

KRAS基因突变，尤其是G12C亚型，是肺癌发生发展中的关键驱动因素之一。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变的发生率约为25%，其中G12C亚型约占13%。KRAS G12C突变肺癌患者传统治疗方法有限，预后较差，因此，针对KRAS G12C的靶向治疗成为研究热点。本文将从疾病原理角度，探讨KRAS G12C突变在肺癌中的作用机制及其靶向治疗的研究进展。

KRAS基因编码的蛋白是RAS家族的一员，广泛存在于真核生物中，参与细胞信号转导和增殖调控。KRAS蛋白通过与GTP和GDP结合，调节细胞内多种信号通路。在正常状态下，KRAS蛋白在激活和失活状态之间循环，维持细胞功能平衡。然而，KRAS突变导致蛋白持续处于激活状态，激活下游信号通路，促进细胞增殖和存活，是多种肿瘤发生发展的重要驱动因素。

KRAS G12C突变是指KRAS蛋白第12位氨基酸由甘氨酸（Gly）突变为半胱氨酸（Cys）。这种突变会改变KRAS蛋白的空间构象，增强其与GTP的亲和力，导致蛋白持续激活，促进肿瘤细胞增殖。KRAS G12C突变肺癌患者往往对传统化疗和靶向治疗不敏感，预后较差。因此，针对KRAS G12C的靶向治疗具有重要意义。

近年来，KRAS G12C抑制剂的研究取得重要进展。这类小分子抑制剂通过与突变KRAS蛋白结合，阻断其与GTP的结合，恢复蛋白的正常功能，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究显示，KRAS G12C抑制剂单药治疗可显著改善患者无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。此外，KRAS G12C抑制剂与传统化疗、免疫治疗等的联合应用也在探索中，有望进一步提高疗效。

免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要突破。多项研究表明，KRAS G12C突变肺癌患者可能从免疫治疗中获益。KRAS G12C抑制剂与免疫治疗的联合应用，可能通过抑制肿瘤细胞增殖、调节肿瘤微环境等机制，提高免疫治疗的疗效。目前，多项KRAS G12C抑制剂联合免疫治疗的临床研究正在进行中，初步结果显示出较好的疗效和安全性。

总之，KRAS G12C抑制剂为KRAS G12C突变肺癌患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，KRAS G12C抑制剂单药治疗和与其他治疗手段的联合应用，有望进一步提高疗效，改善患者预后。同时，针对KRAS G12C突变的早期诊断、疗效评估和耐药机制等的研究也在进行中，有望为KRAS G12C突变肺癌的精准治疗提供更多依据。KRAS G12C抑制剂的研发和应用，为肺癌治疗带来新的希望。

夏文佳

江苏省肿瘤防治研究所