FGFR突变用药选择

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然较低，但预后较差，5年生存率仅为5%左右。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变被证实在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，成为胆管癌治疗的新靶点。本文将对FGFR突变的胆管癌的治疗选择及其药物作用原理进行详细解析。

一、FGFR突变的生物学背景

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，由FGFR1-4四个亚型组成，主要参与调控细胞增殖、分化和迁移等过程。在胆管癌中，FGFR突变主要表现为基因扩增、点突变、融合等，其中以FGFR2突变最为常见。FGFR突变会导致其下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等）的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

二、FGFR突变胆管癌的临床特征

FGFR突变胆管癌多见于肝内胆管癌，尤其是肝内胆管癌伴肝内转移者。与FGFR野生型胆管癌相比，FGFR突变胆管癌具有以下临床特征：1.肿瘤体积较大，进展较快；2.淋巴结转移和远处转移比例较高；3.预后较差，生存时间较短。因此，对于FGFR突变胆管癌，亟需开发新的治疗手段。

三、FGFR突变胆管癌的治疗选择

FGFR抑制剂

FGFR抑制剂是针对FGFR突变胆管癌的主要治疗手段。目前已有多个FGFR抑制剂在临床研究中显示出较好的疗效，如厄达替尼（Erdafitinib）、佩米替尼（Pemigatinib）和菲戈替尼（Futibatinib）等。这些药物通过特异性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。

化疗

对于FGFR野生型胆管癌，化疗是主要的治疗手段。常用的化疗药物包括吉西他滨联合顺铂（GC方案）和氟尿嘧啶联合亚叶酸（FOLFOX方案）等。然而，对于FGFR突变胆管癌患者，化疗的疗效往往较差。因此，在FGFR抑制剂的基础上联合化疗，可能会提高FGFR突变胆管癌的治疗效果。

免疫治疗

近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤中显示出较好的疗效。然而，胆管癌属于"冷肿瘤"，肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，导致免疫治疗疗效有限。未来，通过探索FGFR突变胆管癌的免疫微环境特征，联合FGFR抑制剂和免疫治疗，可能会进一步提高其治疗效果。

四、FGFR抑制剂的耐药机制

FGFR抑制剂虽然疗效显著，但仍有部分患者出现原发或继发耐药。耐药机制主要包括：1. FGFR基因二次突变，如FGFR2 Y367C突变；2. 旁路信号通路激活，如HER2扩增；3. 肿瘤微环境改变，如肿瘤相关巨噬细胞浸润增多等。针对这些耐药机制，开发新的治疗策略，如联合其他靶向药物、免疫治疗等，有望克服FGFR抑制剂的耐药问题。

综上所述，FGFR突变胆管癌是一种异质性较强的恶性肿瘤，其治疗策略需要综合考虑患者的基因突变特征、肿瘤微环境和耐药机制等因素。FGFR抑制剂是目前治疗FGFR突变胆管癌的主要手段，联合化疗、免疫治疗等，有望进一步提高其疗效。未来，深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，开发新的治疗策略，将为胆管癌患者带来新的希望。

黄凌

广东省人民医院