非小细胞肺癌中的ROS1突变：分子机制与靶向治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型之一，其发病率和死亡率居高不下。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，对肿瘤基因变异的深入研究，为NSCLC的个体化治疗提供了新的策略和希望。在众多基因变异中，ROS1基因融合作为一种驱动基因，在NSCLC中的作用逐渐受到重视。本文将探讨ROS1基因突变的分子机制、诊断检测方法以及靶向治疗策略。

分子机制

ROS1基因位于人类染色体6q22，编码一种受体酪氨酸激酶（RTK）。正常情况下，ROS1蛋白在神经发育和信号传导中发挥重要作用，但在某些情况下，ROS1基因发生重排，导致ROS1基因与其他基因融合，形成ROS1融合蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，不受正常调控机制的限制，从而激活下游信号通路，如PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK等，促使肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。

诊断检测

ROS1基因融合的检测对于NSCLC患者的治疗决策至关重要。目前，常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）技术。FISH技术通过检测染色体异常来识别基因融合，具有较高的特异性和敏感性，但操作复杂且成本较高。IHC技术通过检测ROS1蛋白的表达来间接推断基因融合的存在，操作简便，成本较低，但特异性和敏感性相对较低。NGS技术能够同时检测多个基因的变异，包括ROS1基因融合，具有较高的准确性和覆盖范围，但成本较高，对检测平台和技术要求较高。

靶向治疗

针对ROS1基因融合的靶向治疗是NSCLC患者的重要治疗手段之一。克唑替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够抑制ALK、ROS1和c-MET等多个靶点。在ROS1阳性的NSCLC患者中，克唑替尼显示出良好的疗效和耐受性，客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达19个月。此外，其他ROS1靶向药物如卡博替尼、恩曲替尼等也在临床研究中显示出较好的疗效和安全性。

综上所述，ROS1基因突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演着重要角色。随着分子诊断技术的不断进步，越来越多的ROS1阳性患者得以识别，从而获得针对性的靶向治疗。未来，随着更多靶向药物的研发和临床应用，以及联合治疗策略的探索，ROS1阳性NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

张绍珠

中山大学肿瘤防治中心越秀院区