免疫治疗在KRAS突变肺癌中的作用与挑战

KRAS基因作为RAS家族中的关键致癌基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着举足轻重的角色。KRAS突变占非小细胞肺癌的25-30%，其突变激活了RAF-MEK-ERK信号通路，而这一信号通路的激活与肿瘤的侵袭性、耐药性及预后密切相关。随着对KRAS G12C突变靶向治疗的研究进展，如Sotorasib和Adagrasib的出现，未来治疗策略将更加聚焦于免疫治疗和联合治疗的潜力与挑战。

KRAS基因突变及其在肺癌中的作用

KRAS基因突变通常发生在编码蛋白的第12、13和61位氨基酸残基上，其中G12C是最常见的突变类型。这些突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。由于KRAS蛋白的高表达和持续激活，KRAS突变的肿瘤细胞表现出更高的侵袭性和耐药性，使得针对这类肿瘤的治疗变得复杂和困难。

免疫治疗在KRAS突变肺癌中的应用

免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），在某些类型的癌症中取得了显著的治疗效果。然而，在KRAS突变的非小细胞肺癌中，免疫治疗的效果并不一致。部分研究显示，KRAS突变的肿瘤可能通过多种机制逃避免疫监视，包括减少肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的数量、降低PD-L1的表达以及改变肿瘤微环境。

KRAS突变肺癌免疫治疗的挑战

预后预测的复杂性

：KRAS突变肺癌患者对免疫治疗的反应存在高度异质性，目前缺乏有效的生物标志物来预测哪些患者会从免疫治疗中获益。

耐药性的产生

：即使初始对免疫治疗有反应的患者，也可能随着时间的推移产生耐药性，这要求开发新的策略来克服或延迟耐药性的产生。

联合治疗的探索

：为了提高免疫治疗的效果，研究者正在探索将免疫治疗与其他治疗手段（如靶向治疗、化疗、放疗）联合使用的可能性。这种联合治疗的策略需要仔细设计和评估，以确保治疗效果的最大化和副作用的最小化。

结语

尽管KRAS突变的非小细胞肺癌对免疫治疗的反应存在挑战，但随着对KRAS生物学和肿瘤微环境的深入理解，免疫治疗的潜力正在被逐渐发掘。未来的研究需要聚焦于开发新的生物标志物、探索新的联合治疗策略，并优化治疗方案，以期为KRAS突变肺癌患者提供更有效的治疗选择。随着科学的进步和临床试验的深入，我们有理由相信，免疫治疗将在KRAS突变肺癌的治疗中发挥越来越重要的作用。

毕爱林

河北医科大学第四医院