FGFR突变与胆管癌：靶向治疗的现状与未来

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，患者生存率低。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，为胆管癌的靶向治疗提供了新的方向。

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包含FGFR1-4四个亚型，参与调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。在胆管癌中，FGFR突变的发生率约为10%-20%，主要发生在FGFR2基因上。FGFR突变导致受体异常激活，下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活，从而加速胆管癌的发生发展。

针对FGFR突变的胆管癌，靶向治疗是一种有效的治疗手段。FGFR抑制剂通过特异性结合FGFR突变蛋白，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等。

Pemigatinib是一种口服的FGFR1-3小分子抑制剂，通过抑制FGFR突变蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。在一项Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib治疗FGFR2融合突变的胆管癌患者，客观缓解率达到35.5%，中位无进展生存时间达到9.1个月，显示出良好的疗效和安全性。基于该研究结果，Pemigatinib已于2020年获得FDA批准，成为首个用于治疗FGFR2融合突变胆管癌的靶向药物。

除了Pemigatinib外，其他FGFR抑制剂如Infigratinib、Erdafitinib等也在胆管癌的临床研究中显示出一定的疗效。Infigratinib是一种FGFR1-3小分子抑制剂，治疗FGFR2融合突变胆管癌的客观缓解率可达23.1%。Erdafitinib是一种FGFR1-4小分子抑制剂，治疗FGFR突变胆管癌的客观缓解率可达30%以上。

尽管FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌的治疗带来新的希望，但仍面临一些挑战。一方面，FGFR突变的检测方法尚不够完善，需要进一步优化，以提高突变检出率。另一方面，FGFR抑制剂的耐药问题逐渐显现，需要探索克服耐药的新策略。此外，FGFR突变胆管癌的异质性较高，不同患者的突变谱可能存在差异，需要开展更多研究，以明确不同突变类型的疗效和预后。

总之，FGFR突变在胆管癌中发挥重要作用，靶向治疗为FGFR突变胆管癌提供了新的治疗方法。随着FGFR抑制剂的不断研发和优化，相信未来会有更多有效的靶向药物问世，为胆管癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，也需要加强FGFR突变的检测和研究，以实现胆管癌的精准治疗。

董科

四川省人民医院