ROS1突变肺癌耐药性：科学基础与治疗新进展

ROS1突变肺癌是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其发生率约占NSCLC的1%-2%。近年来，随着ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，ROS1突变肺癌患者的生存预后得到了显著改善。然而，耐药性问题也随之出现，成为临床治疗的一大挑战。本文将从疾病原理角度，探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，并介绍治疗新进展，以期为患者带来新的治疗希望。

ROS1突变肺癌的耐药机制

1.1 靶点突变 ROS1 TKI通过抑制ROS1蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。然而，部分患者在治疗过程中，ROS1基因发生二次突变，导致TKI无法有效结合靶点，从而产生耐药。常见的耐药突变位点包括G2032R、L2026M、D2033N等。

1.2 旁路信号通路激活 除了靶点突变外，肿瘤细胞还可能通过激活其他信号通路，如c-MET、EGFR、HER2等，绕过ROS1 TKI的作用，继续促进肿瘤生长。这种旁路信号通路激活是ROS1突变肺癌产生耐药的另一重要机制。

1.3 表型转换 部分ROS1突变肺癌患者在TKI治疗过程中，可能出现表型转换，即从非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种表型转换导致TKI治疗无效，是耐药的另一种形式。

ROS1突变肺癌耐药的治疗新进展

2.1 新一代ROS1 TKI 针对耐药突变，研究人员正在开发新一代ROS1 TKI。新一代TKI在结构上进行了优化，以提高对耐药突变的抑制活性。例如，Repotrectinib是一种新型ROS1/NTRK TKI，其对G2032R、L2026M等耐药突变具有较好的抑制效果，有望成为克服耐药的新选择。

2.2 联合治疗策略 联合治疗是克服耐药的另一种策略。通过联合使用ROS1 TKI和其他靶向药物，如c-MET抑制剂、EGFR抑制剂等，可同时阻断ROS1和旁路信号通路，延缓耐药发生。此外，ROS1 TKI与免疫检查点抑制剂的联合使用也在探索中，有望发挥协同抗肿瘤作用。

2.3 个体化治疗策略 针对不同患者的耐药机制，制定个体化治疗方案，是克服耐药的重要方向。通过基因检测，明确患者的耐药突变位点和旁路信号通路激活情况，选择合适的靶向药物或联合治疗方案，有望提高治疗效果，延缓耐药发生。

总之，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，针对不同耐药机制，开发新一代ROS1 TKI、探索联合治疗和个体化治疗策略，有望为患者带来新的治疗希望。未来，随着对耐药机制的深入研究和新药的不断开发，相信ROS1突变肺癌患者的治疗前景将更加光明。

周海燕

山东省肿瘤医院