解码KRAS：结直肠癌个性化治疗的关键

结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。在结直肠癌的治疗中，个体差异显著，因此，个性化治疗显得尤为重要。KRAS基因突变是影响结直肠癌预后和治疗响应的重要因素之一，了解其在结直肠癌中的作用机制，对于实现个性化治疗具有重要意义。

KRAS基因的生物学功能

KRAS基因编码的蛋白是RAS家族中的一员，属于小分子GTPase超家族。RAS蛋白在细胞内主要参与信号转导过程，调控细胞的生长、分化和凋亡。KRAS蛋白通过与GTP和GDP两种核苷酸的结合和释放，实现其功能状态的转换。当KRAS蛋白与GTP结合时，处于激活状态，促进下游信号传导；当与GDP结合时，处于失活状态，抑制信号传导。

KRAS基因突变与结直肠癌

KRAS基因突变主要发生在其编码区的第12、13、61和146位氨基酸上，其中第12位和第13位的突变最为常见。KRAS突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，无法正常调控下游信号，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，KRAS突变在结直肠癌中的发生率约为30%-40%，是结直肠癌发生发展的重要驱动因素。

KRAS突变与结直肠癌预后

KRAS基因突变是结直肠癌预后不良的独立预测因素。多项研究证实，KRAS突变的结直肠癌患者生存时间明显缩短，且对化疗的响应较差。此外，KRAS突变还与肿瘤的侵袭性和转移性相关，突变患者更易发生远处转移。因此，KRAS基因突变的检测对于结直肠癌患者的预后评估具有重要价值。

KRAS突变与结直肠癌治疗

靶向治疗：针对KRAS突变的结直肠癌患者，传统的化疗疗效有限。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗药物研究取得了一定进展。例如，Sotorasib是一种KRAS G12C抑制剂，通过抑制突变KRAS蛋白的活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前，Sotorasib已在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出较好的疗效，未来有望在KRAS突变的结直肠癌患者中得到应用。

免疫治疗：KRAS突变的结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂的响应较差。研究发现，KRAS突变导致肿瘤微环境中免疫抑制性细胞的聚集，降低免疫治疗的效果。因此，针对KRAS突变的结直肠癌患者，需要探索新的免疫治疗策略，如联合应用免疫检查点抑制剂和靶向治疗药物，或开发针对KRAS突变的新型免疫治疗药物。

个体化化疗：对于KRAS突变的结直肠癌患者，传统的化疗疗效有限。因此，需要根据患者的具体情况，选择个体化的化疗方案。例如，对于KRAS突变且微卫星稳定的结直肠癌患者，可以采用FOLFOX或FOLFIRI等方案；对于KRAS突变且微卫星不稳定的结直肠癌患者，可以考虑应用伊立替康等药物。

结语

KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥着重要作用，是影响患者预后和治疗响应的关键因素。深入研究KRAS基因突变的生物学机制，开发针对KRAS突变的靶向治疗和免疫治疗药物，对于实现结直肠癌的个体化治疗具有重要意义。同时，KRAS基因突变的检测也为结直肠癌患者的预后评估和治疗决策提供了重要依据。未来，随着对KRAS基因突变机制认识的不断深入，有望为结直肠癌患者带来更加精准、有效的治疗手段。

冯彤彤

山东省肿瘤防治研究院