KRAS G12C：非小细胞肺癌治疗的新方向

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，其发病率和死亡率居高不下。在CLNSC中，KRAS基因突变是最常见的驱动基因之一，尤其是KRAS G12C突变，约占所有NSCLC患者的13%。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破性进展，为NSCLC患者带来了新的治疗选择。

KRAS基因是细胞内信号传导的关键分子，参与调控细胞生长和分化。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。然而，由于KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS的直接抑制一直面临巨大挑战。

近年来，科学家们发现了KRAS G12C突变蛋白特有的结合位点，开发出特异性的小分子抑制剂。这些抑制剂能够与KRAS G12C突变蛋白结合，阻断其与下游信号分子的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖。多项临床研究证实，KRAS G12C抑制剂对NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。

其中，sotorasib（umLakras）是首个获得批准上市的KRAS G12C抑制剂。在一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究中，sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。sotorasib的疗效与既往接受过多种治疗的患者相比具有显著优势。

除了sotorasib，还有多个KRAS G12C抑制剂正在临床研究中。adagrasib（MRTX849）在Ⅰ/Ⅱ期研究中表现出良好的疗效和安全性，ORR达到45%，PFS达到6.5个月。MRTX1133、JNJ-74699157等新型KRAS G12C抑制剂也在积极探索中。

值得注意的是，KRAS G12C抑制剂并非对所有患者都有效。部分患者可能存在原发性耐药，即一开始就对抑制剂不敏感；还有部分患者可能在治疗过程中出现继发性耐药，即治疗初期有效，但随着时间延长，肿瘤细胞逐渐对抑制剂产生耐药。因此，临床上需要对患者进行KRAS G12C突变检测，并根据患者对治疗的反应调整治疗方案。

在KRAS G12C抑制剂的基础上，联合治疗策略也在积极探索中。KRAS G12C抑制剂联合化疗、免疫治疗等其他治疗手段，有望进一步提高疗效，延缓耐药的发生。此外，针对KRAS G12C突变的靶向治疗与其他驱动基因突变（如EGFR、ALK等）的靶向治疗联合，可能为多驱动基因突变的NSCLC患者提供更多的治疗选择。

总之，KRAS G12C抑制剂的问世为NSCLC患者带来了新的治疗希望。随着研究的不断深入，KRAS G12C靶向治疗有望在NSCLC的综合治疗中发挥更大的作用。同时，针对KRAS G12C突变的耐药机制、疗效预测标志物等研究也在积极开展，将为NSCLC的个体化治疗提供更多依据。希望未来能够有更多的创新药物和治疗策略，为NSCLC患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。

李志花

中山大学孙逸仙纪念医院本院区