北京大众健康科普促进会
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%左右。其中，RET融合阳性的NSCLC是一种较为罕见的亚型，其发生率约为1-2%。本文将对RET融合阳性NSCLC的特点、发病机制以及治疗进展进行详细阐述。
RET融合阳性NSCLC的临床特点
RET融合阳性NSCLC多见于年轻不吸烟的患者，以腺癌为主，肿瘤突变负荷相对较低。这类患者往往具有较好的预后，但传统化疗和靶向治疗的效果不佳。近年来，随着对RET融合阳性NSCLC认识的深入，针对RET靶点的治疗取得了显著进展。
RET融合阳性NSCLC的临床表现与其他NSCLC相似，主要表现为咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等症状。但RET融合阳性NSCLC患者往往具有一些独特的临床特征，如发病年龄较轻、不吸烟史、女性患者比例较高等。此外，RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤组织学类型以腺癌为主，且肿瘤突变负荷相对较低，这可能与其独特的分子机制有关。
RET融合阳性NSCLC的发病机制
RET基因位于10号染色体，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，RET受体主要在神经系统发育过程中发挥作用。但在某些情况下，RET基因与其他基因发生融合，形成异常的RET融合蛋白，导致RET信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。
RET融合阳性NSCLC的发生与多种基因融合事件有关，常见的融合伴侣包括KIF5B、CCDC6、NCOA4等。这些融合事件导致RET基因的3'端被截断，而保留了其酪氨酸激酶结构域。由于融合蛋白的异常表达和持续激活，导致下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。
RET抑制剂的研发和临床应用
普拉替尼和塞尔帕替尼是两类高选择性RET抑制剂，可通过特异性抑制RET激酶活性，阻断RET信号通路，从而抑制肿瘤生长。多项临床研究表明，普拉替尼和塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。
一项多中心、开放标签的I/II期临床研究纳入了55例RET融合阳性NSCLC患者，接受普拉替尼治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达到57%，中位无进展生存期（PFS）为16.5个月，疗效显著且持久。此外，普拉替尼的安全性良好，主要不良事件为1-2级，包括高血压、腹泻等。
另一项I/II期研究纳入了39例RET融合阳性NSCLC患者，接受塞尔帕替尼治疗。结果显示，ORR达到70%，中位PFS为18.4个月，疗效优于普拉替尼。塞尔帕替尼的安全性也较好，主要不良事件为1-2级，包括疲劳、高血压等。
除了普拉替尼和塞尔帕替尼外，还有多种RET抑制剂正在研发中，如卡博替尼、索拉非尼等。这些药物有望为RET融合阳性NSCLC患者提供更多的治疗选择。
RET融合阳性NSCLC的检测和诊断
RET融合阳性NSCLC的检测主要依赖于基因检测技术，如荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等。这些技术可以检测到RET基因与其他基因的融合事件，从而为RET融合阳性NSCLC的诊断提供依据。
近年来，随着基因检测技术的进步，基于下一代测序（NGS）的检测方法逐渐成为主流。NGS技术可以同时检测多个基因的突变和融合事件，具有高灵敏度和高特异性，有助于提高RET融合阳性NSCLC的检出率。
结语
RET融合阳性的非小细胞肺癌是一种罕见亚型，主要见于年轻不吸烟患者。近年来，针对RET靶点的高选择性抑制剂普拉替尼和塞尔帕替尼相继获批上市，为这部分患者带来了新的治疗选择。未来，随着更多RET抑制剂的研发和临床应用，有望进一步提高RET融合阳性NSCLC患者的疗效和生活质量。同时，加强对RET融合阳性NSCLC的检测和诊断，有助于实现精准治疗，改善患者预后。
郑旭
辽宁省肿瘤医院
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