华氏巨球蛋白血症：B细胞异常与IgM升高之谜

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's Macroglobulinemia，简称WM），是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其特点是血清中存在高水平的IgM单克隆免疫球蛋白。本文将深入探讨WM的发病机制与病理生理，揭示B细胞异常与IgM升高的关联。

遗传学异常与B细胞受体信号异常

WM的发病与遗传学异常密切相关。研究发现，WM患者的B细胞存在多种染色体畸变，如6q缺失、Y染色体缺失和三体性染色体异常等。这些染色体畸变影响B细胞的分化和增殖，导致淋巴瘤的发展。此外，B细胞受体（BCR）信号通路的异常活化也是WM发病的重要因素。BCR信号通路在B细胞成熟和免疫应答中发挥关键作用，其异常活化可导致B细胞的异常增殖和存活。

MYD88 L265P突变

MYD88 L265P突变是WM患者中最常见的遗传学改变之一。MYD88是一种转录因子，参与BCR信号通路的调控。L265P突变导致MYD88持续活化，进而引发NF-κB信号通路的异常活化，促进B细胞的增殖和存活。MYD88 L265P突变的发现为WM的诊断和治疗提供了重要线索。

肿瘤微环境作用

肿瘤微环境在WM的发病中也发挥着重要作用。WM患者的骨髓中存在大量肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们通过分泌细胞因子和生长因子促进B细胞的存活和增殖。此外，TAMs还可通过调节免疫反应，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，肿瘤微环境的改变与WM的发病和进展密切相关。

免疫逃逸机制

WM细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击。首先，WM细胞表达低水平的主要组织相容性复合体（MHC）分子，使它们难以被T细胞识别。其次，WM细胞分泌的IgM抗体可与补体系统相互作用，抑制补体介导的免疫反应。此外，WM细胞还可分泌免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10），抑制免疫细胞的活化和功能。这些免疫逃逸机制共同促进WM细胞的存活和增殖。

IgM升高与血液黏稠度增加

WM患者血清中IgM水平显著升高，导致血液黏稠度增加。高黏稠度的血液可引起多种临床表现，如乏力、头晕、出血倾向和视力障碍等。此外，IgM抗体可与多种血浆蛋白相互作用，影响血液凝固和纤溶系统的功能，进一步加剧血液黏稠度的增加。因此，IgM升高是WM患者临床表现的重要病理生理基础。

总结而言，WM的发病涉及遗传学异常、B细胞受体信号异常、MYD88 L265P突变、肿瘤微环境作用和免疫逃逸机制等多个环节。深入理解这些机制有助于我们更好地认识WM的病理生理，为疾病的诊断和治疗提供重要依据。随着研究的深入，我们有望开发出更有效的治疗策略，改善WM患者的预后。

刘家卓

四川大学华西医院