Ph染色体与慢性淋巴细胞白血病的关联机制

慢性淋巴细胞白血病（CML）是一种主要影响白细胞的慢性骨髓增生性疾病。该病以骨髓和血循环中成熟及不成熟淋巴细胞的持续增多为特征。在众多影响CML的因素中，Ph染色体（费城染色体）是CML最显著的遗传标志之一，其与CML的关联机制是医学研究的重要课题。

1. Ph染色体的定义与发现

Ph染色体是由于染色体易位产生的一种异常染色体。在CML患者体内，第22号染色体的一个片段易位到第9号染色体上，形成一条较短的第22号染色体，即Ph染色体。这种染色体异常最早由美国遗传学家Peter Nowell和David Hungerford在1960年发现，并以费城为名，因此被称为费城染色体。

2. Ph染色体的形成机制

Ph染色体的形成是由于染色体间的相互易位导致的。在CML患者中，9号染色体的ABL1基因与22号染色体的BCR基因发生重排，形成BCR-ABL1融合基因。BCR-ABL1融合基因的产生是CML发病的关键因素之一，其编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，导致细胞信号传导异常，促进细胞的无限制增殖。

3. BCR-ABL1融合蛋白的功能

BCR-ABL1融合蛋白是一种异常的酪氨酸激酶，其持续的活性导致细胞内多种信号通路的异常激活，包括Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路等。这些信号通路的异常激活进一步导致细胞周期的失控、凋亡抑制、血管生成增加等，最终促进CML细胞的恶性增殖。

4. Ph染色体阳性CML的治疗

针对Ph染色体阳性的CML患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是主要的治疗手段。TKI通过特异性抑制BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断异常信号通路，抑制CML细胞的增殖。目前常用的TKI药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等。TKI治疗可以显著提高CML患者的无病生存率和总生存率，已成为CML治疗的金标准。

5. Ph染色体与CML预后的关系

Ph染色体的存在对CML患者的预后具有重要影响。Ph染色体阳性的CML患者病情进展更快，预后较差。而TKI治疗可以显著改善Ph阳性CML患者的预后，使患者获得长期生存的可能。此外，Ph染色体外的分子标志物，如P53突变、FIP1L1-PDGFRA融合基因等，也与CML的预后密切相关，需要在临床治疗中予以关注。

总之，Ph染色体是CML最重要的遗传标志之一，其形成的BCR-ABL1融合基因是CML发病的关键因素。深入研究Ph染色体与CML的关联机制，对于CML的诊断、治疗和预后评估具有重要意义。随着分子靶向治疗的不断进展，Ph阳性CML患者的预后已得到显著改善，但仍需要进一步探索新的治疗靶点和策略，以期实现CML的根治。

吕晓毅

中国医科大学附属第一医院