靶向治疗革命：破解胃肠癌耐药难题的新突破

随着医学科技的飞速发展，靶向治疗在胃肠癌治疗领域取得了显著进展。本文将深入探讨靶向治疗的原理、耐药机制以及最新的科研进展，为患者和医务工作者提供科学、前沿的医学知识。

一、胃肠癌概述 胃肠癌是一类起源于消化道上皮细胞的恶性肿瘤，包括胃癌、结直肠癌等。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活习惯等多种因素。近年来，胃肠癌发病率和死亡率在全球范围内居高不下，严重威胁人类健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年全球新发胃癌病例超过100万，结直肠癌病例接近200万，胃肠癌已成为全球范围内最常见的癌症之一。

二、胃肠癌的传统治疗手段 1.手术切除：对于早期胃肠癌患者，手术切除是首选治疗手段，可有效去除肿瘤组织，提高生存率。然而，手术切除无法彻底清除微小转移灶，且部分患者因肿瘤位置、身体状况等原因无法接受手术。 2.化疗：通过药物抑制肿瘤细胞增殖，常用于辅助手术切除或晚期胃肠癌患者。然而，化疗药物对正常细胞也有毒性，存在较大的毒副作用，且易产生耐药性。 3.放疗：利用放射线对肿瘤细胞进行局部照射，抑制其生长和扩散。放疗对肿瘤局部控制效果较好，但对远处转移灶效果有限，且存在一定的毒副作用。

传统治疗手段存在一定局限性，亟需新的治疗策略来提高胃肠癌的治疗效果和患者生活质量。

三、靶向治疗的原理与优势 靶向治疗是指针对肿瘤细胞特有分子标志物的药物，通过特异性结合，抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移。相较于传统治疗手段，靶向治疗具有以下优势： 1.精准度高：靶向药物可特异性识别肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。例如，HER2阳性胃癌患者可通过HER2靶向药物曲妥珠单抗治疗，显著提高生存率。 2.毒副作用小：靶向治疗药物主要作用于肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，毒副作用相对较轻。与传统化疗相比，靶向治疗的毒副作用明显减少，患者生活质量得到改善。 3.疗效显著：对于部分晚期胃肠癌患者，靶向治疗可显著延长生存期、提高生活质量。例如，结直肠癌患者通过抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗治疗，中位生存期可延长3-5个月。

然而，靶向治疗也面临耐药性问题，需要不断探索新的治疗策略来克服耐药难题。

四、胃肠癌耐药机制 1.肿瘤细胞基因突变：部分胃肠癌细胞可通过基因突变产生新的蛋白，降低药物敏感性。例如，EGFR突变的结直肠癌患者对EGFR靶向药物西妥昔单抗不敏感，导致治疗效果不佳。 2.信号通路激活：肿瘤细胞可通过激活其他信号通路绕过药物抑制，继续增殖。例如，KRAS突变的结直肠癌患者，即使使用EGFR靶向药物，疗效也不佳，因为KRAS信号通路的激活抵消了EGFR抑制的效果。 3.肿瘤微环境改变：肿瘤组织内部微环境的改变，如缺氧、酸中毒等，可影响药物的渗透和作用。例如，肿瘤内部缺氧可导致化疗药物活性降低，影响治疗效果。

五、破解耐药难题的新突破 1.联合用药：通过联合应用不同机制的靶向药物，可有效降低耐药发生，提高治疗效果。例如，HER2阳性胃癌患者可联合使用HER2靶向药物曲妥珠单抗和抗血管生成药物贝伐珠单抗，显著提高生存率。联合用药可从不同角度抑制肿瘤细胞生长，降低耐药发生。 2.动态监测：利用基因测序、液体活检等技术，实时监测肿瘤细胞基因突变情况，及时调整治疗方案。例如，结直肠癌患者在治疗过程中，可通过液体活检监测KRAS、NRAS等基因突变情况，一旦发现耐药相关突变，可及时更换治疗方案。动态监测有助于实现精准治疗，提高治疗效果。 3.免疫治疗：通过激活患者自身免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞，有望克服耐药难题。例如，PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫治疗药物，已在结直肠癌、胃癌等胃肠癌治疗中取得突破性进展。免疫治疗通过调动机体免疫系统，可有效识别和清除耐药肿瘤细胞，为胃肠癌治疗带来新的希望。

4.表观遗传学调控：表观遗传学调控在肿瘤耐药中发挥重要作用。通过靶向表观遗传学调控因子，可逆转肿瘤耐药。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可通过调控染色质结构和基因表达，抑制肿瘤细胞生长，有望克服耐

段建春

中国医学科学院肿瘤医院