FGFR突变胆管癌：病理机制与临床治疗进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生发展中的作用越来越受到关注。本文将从FGFR突变的病理机制、诊断分型、预后评估及治疗靶点选择等方面进行综述，以期为胆管癌的个体化治疗提供参考。

一、FGFR突变的病理机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四个亚型。FGFR突变主要通过以下机制促进胆管癌的发生发展：

激活下游信号通路：FGFR突变后，可激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

影响肿瘤微环境：FGFR突变可促进肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等免疫抑制细胞的浸润，抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

促进肿瘤血管生成：FGFR突变可激活VEGF、Ang-1等血管生成因子，促进肿瘤血管生成，为肿瘤的快速生长提供充足的氧气和营养物质。

二、FGFR突变在胆管癌诊断分型中的应用

鉴别诊断：FGFR突变在胆管癌中的检出率约为10-20%，可作为胆管癌与肝细胞癌、胆囊癌等其他肝胆系统肿瘤的鉴别诊断标志物。

分子分型：根据FGFR突变状态，可将胆管癌分为FGFR突变型和野生型，为胆管癌的个体化治疗提供依据。

三、FGFR突变与胆管癌预后的关系

多项研究表明，FGFR突变与胆管癌的不良预后密切相关。FGFR突变型胆管癌患者往往肿瘤分期更晚、肿瘤进展更快、预后更差。因此，检测FGFR突变状态对评估胆管癌患者的预后具有重要意义。

四、FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用进展

单药治疗：目前已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中开展了单药治疗的临床研究，如Pemigatinib、Infigratinib、BGJ398等。研究显示，FGFR抑制剂单药治疗可显著延长FGFR突变型胆管癌患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。

联合治疗：FGFR抑制剂与其他靶向药物（如IDH抑制剂）、免疫治疗（如PD-1/PD-L1单抗）等联合应用，有望进一步提高胆管癌的治疗效果。

耐药机制：FGFR抑制剂治疗过程中可能出现耐药，机制包括FGFR基因二次突变、旁路信号激活等。针对耐药机制的研究有望克服耐药，进一步提高FGFR抑制剂的疗效。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的个体化治疗策略有望进一步改善胆管癌患者的预后。未来仍需开展更多临床研究，探索FGFR抑制剂的最佳治疗人群、用药方案和联合治疗策略，为胆管癌患者带来更多治疗选择。

王广海

玉林市红十字会医院