非小细胞肺癌KRAS突变的筛查与治疗

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，基因突变的研究为个性化治疗提供了重要的分子标志物。KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，对其的筛查和治疗具有重要的临床意义。本文将从KRAS基因突变的筛查、疾病原理以及治疗策略等方面进行详细阐述。

1. KRAS基因突变的筛查

KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导，调控细胞增殖和分化。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61位密码子上，其中G12C突变最为常见。KRAS突变导致蛋白持续活化，促进肿瘤细胞增殖。

目前，KRAS基因突变的检测方法主要包括：

PCR扩增和测序

：通过PCR技术扩增KRAS基因，然后进行测序分析，是目前检测KRAS突变的金标准方法。

免疫组化法

：利用特异性抗体检测突变蛋白的表达，是一种快速、简便的筛查方法。

数字PCR

：具有高灵敏度和精确度，适用于低丰度突变的检测。

临床上，对NSCLC患者进行KRAS突变筛查，有助于指导个体化治疗方案的选择，提高治疗效果。

2. KRAS突变的疾病原理

KRAS基因突变导致Ras蛋白持续活化，激活下游的RAF/MEK/ERK信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路。这些信号通路与细胞周期调控、细胞存活和代谢密切相关，KRAS突变促进肿瘤细胞的增殖和存活。

同时，KRAS突变还与肿瘤微环境的改变相关。KRAS突变肿瘤细胞释放的信号分子，如CXCL12，可招募免疫抑制细胞如髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），抑制机体的抗肿瘤免疫应答。

3. KRAS突变的治疗策略

针对KRAS突变的治疗策略主要包括：

靶向治疗药物

：针对KRAS突变蛋白的药物开发是研究的热点。KRAS G12C突变抑制剂如Sotorasib（AMG 510）可与突变蛋白结合，恢复其GTPase活性，抑制下游信号通路。Sotorasib目前已在NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。

免疫治疗

：KRAS突变与免疫微环境的改变相关，因此免疫治疗在KRAS突变NSCLC中具有潜在的应用价值。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体已在NSCLC中取得一定疗效，但KRAS突变患者的疗效尚待进一步研究。

联合治疗

：KRAS突变肿瘤细胞存在复杂的信号网络，单一靶点治疗效果有限。联合应用靶向药物和免疫治疗，或与其他信号通路抑制剂联用，可能提高治疗效果。

结语

KRAS突变是非小细胞肺癌重要的分子标志物，对KRAS突变的筛查有助于指导NSCLC的个体化治疗。针对KRAS突变的治疗策略正在不断探索中，靶向治疗、免疫治疗和联合治疗等方法有望为KRAS突变NSCLC患者带来更好的治疗效果。未来，深入研究KRAS突变的分子机制，开发新的治疗靶点和策略，将为NSCLC患者带来更多希望。

张梦萍

中山大学附属第一医院