肝癌免疫治疗：PD-1_PD-L1抑制剂的临床应用

肝癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，对人类健康构成了严重威胁。随着医学技术的不断进步，肝癌的治疗方法也在不断发展，其中免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，受到了广泛关注。本文将详细介绍免疫检查点抑制剂中的PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌治疗中的临床应用。

免疫检查点抑制剂是一类能够调节免疫系统功能的药物，通过阻断免疫检查点分子的信号通路，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。PD-1（程序性死亡蛋白1）和PD-L1（程序性死亡配体1）是一对重要的免疫检查点分子，它们在肿瘤细胞表面表达，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。PD-1/PD-L1抑制剂正是针对这一机制开发的药物，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，从而发挥抗肿瘤作用。

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌免疫治疗中取得了显著进展。多项临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂单独使用或与其他治疗方法（如靶向治疗、化疗等）联合应用，都显示出了一定的疗效。这些研究为晚期肝癌患者，尤其是那些传统治疗方法效果不佳的患者，提供了新的治疗选择。

单药治疗：PD-1/PD-L1抑制剂单独用于肝癌治疗时，部分患者可获得较好的疗效。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-224）显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于二线治疗晚期肝细胞癌患者时，客观缓解率（ORR）可达17%，中位总生存期（OS）可达12.9个月，显著优于安慰剂组。另一项Ⅱ期临床试验（CheckMate-040）显示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）用于经索拉非尼（sorafenib）预治疗的晚期肝细胞癌患者时，ORR可达20%，中位OS可达15.6个月。这些研究结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗可为部分晚期肝癌患者带来生存获益。

联合治疗：PD-1/PD-L1抑制剂与其他治疗方法联合应用时，可进一步提高疗效。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02368286）显示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）用于经索拉非尼预治疗的晚期肝细胞癌患者时，ORR可达31%，中位OS可达23.0个月，疗效显著优于单药治疗。另一项Ⅲ期临床试验（IMbrave150）显示，PD-L1抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合靶向药物贝伐珠单抗（bevacizumab）用于晚期肝细胞癌患者的一线治疗时，ORR可达27%，中位OS可达19.2个月，显著优于索拉非尼单药治疗。这些研究结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合其他治疗方法可进一步提高肝癌患者的疗效。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌治疗中显示出了较好的疗效，但仍存在一些需要解决的问题。首先，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效存在个体差异，部分患者对治疗无反应或疗效不佳。这可能与肿瘤微环境、PD-L1表达水平等因素有关。因此，如何筛选优势患者人群，实现精准治疗仍是未来的研究方向。其次，PD-1/PD-L1抑制剂可引起免疫相关的不良反应，如肝功能异常、皮疹、肺炎等。这些不良反应需要引起高度重视，并采取相应的管理措施。最后，PD-1/PD-L1抑制剂的价格较高，给患者带来了较大的经济负担。如何降低治疗成本，提高药物可及性也是亟待解决的问题。

总之，PD-1/PD-L1抑制剂作为一种新兴的肝癌免疫治疗手段，已在临床中显示出较好的疗效和应用前景。未来还需进一步探索其作用机制、优化治疗方案、降低治疗成本，以期为肝癌患者带来更多的生存获益。同时，我们也要关注免疫治疗相关的不良反应和个体

艾罗燕

复旦大学附属中山医院