探索华氏巨球蛋白血症的发病机制：从基础到临床

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia，简称WM），是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，以血清IgM水平升高和血液黏稠度增加为特征。本文将从基础到临床，深入探讨华氏巨球蛋白血症的发病机制。

遗传学异常 WM患者的遗传学异常涉及多个基因，如MYD88、CXCR4、ARID1A等。这些基因的突变可能导致B细胞的异常增殖和分化，进而引发WM。例如，MYD88 L265P突变是WM最常见的遗传学异常，与B细胞受体（BCR）信号异常密切相关。

B细胞受体信号异常 BCR信号通路在B细胞的发育、分化和免疫应答中发挥关键作用。在WM患者中，BCR信号通路的异常激活可能导致B细胞的持续增殖和存活。BCR信号异常的机制包括：①BCR自身抗原识别，导致BCR持续激活；②TNFα家族成员CD40L的表达增加，通过CD40-CD40L相互作用激活BCR信号；③MYD88 L265P突变导致的BCR信号异常。

MYD88 L265P突变 MYD88 L265P突变是WM最常见的遗传学异常，约90%的WM患者携带该突变。该突变导致MYD88蛋白持续激活，进而激活NF-κB信号通路，促进B细胞的增殖和存活。MYD88 L265P突变还与BCR信号异常密切相关，可能是WM发病的关键分子机制。

肿瘤微环境作用 肿瘤微环境在WM的发病中也发挥重要作用。WM肿瘤细胞与骨髓基质细胞、免疫细胞等相互作用，形成有利于肿瘤生长的微环境。例如，骨髓基质细胞分泌的细胞因子如IL-6、TNFα等，可促进WM肿瘤细胞的增殖和存活。此外，WM肿瘤细胞还可分泌IgM，影响血液黏稠度和血管通透性，进一步加剧微环境的改变。

免疫逃逸机制 WM肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体的免疫监视，从而促进肿瘤的生长和进展。例如，WM肿瘤细胞可高表达PD-L1等免疫检查点分子，抑制T细胞的活化和杀伤功能。此外，WM肿瘤细胞还可分泌免疫抑制性细胞因子如TGF-β等，抑制免疫细胞的增殖和功能。

综上所述，华氏巨球蛋白血症的发病机制涉及遗传学异常、B细胞受体信号异常、MYD88 L265P突变、肿瘤微环境作用和免疫逃逸机制等多个方面。深入理解这些发病机制，有助于开发针对WM的新治疗策略，改善WM患者的预后。未来仍需开展更多的基础和临床研究，以进一步阐明WM的发病机制，并探寻更有效的治疗手段。

陈亚峰

宜兴市人民医院