CART免疫治疗在难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的30-40%。DLBCL具有高度异质性，预后差异较大。对于一线治疗无效的难治性DLBCL患者，传统化疗效果有限，中位生存时间仅4-6个月，亟需新的治疗手段改善预后。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CART）免疫治疗在DLBCL领域取得突破性进展。CART细胞治疗通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达特异性的嵌合抗原受体（CAR），从而识别并杀伤肿瘤细胞。CART细胞具有靶向性高、杀伤能力强、持久性长等特点，在复发难治DLBCL中展现出良好疗效和安全性。

CART细胞治疗的原理是利用患者自身的T细胞，通过基因工程技术在T细胞表面插入一个嵌合抗原受体（CAR），该受体由单克隆抗体的抗原结合域和T细胞表面信号分子组成。当CART细胞与肿瘤细胞接触时，CAR能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，激活T细胞，使其释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。CART细胞治疗的制备过程包括从患者体内分离T细胞，体外扩增，转染CAR基因，再将改造后的CART细胞回输给患者。

多项临床研究证实，CART细胞治疗复发难治DLBCL的客观缓解率可达50-90%，完全缓解率可达30-70%，中位无进展生存期可达6-12个月，部分患者可获得长期生存。CART细胞治疗最常见的不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），通过预处理和及时干预，大部分CRS可控。

细胞因子释放综合征（CRS）是CART细胞治疗中常见的一种严重不良反应，主要表现为发热、寒战、低血压、呼吸困难等全身炎症反应。CRS的发生与CART细胞的杀伤活性有关，当CART细胞大量杀伤肿瘤细胞时，会释放大量细胞因子，引起全身炎症反应。CRS的分级和处理方法如下：

1-2级CRS：可给予退热、补液、抗炎等对症支持治疗，大部分患者可自行缓解。

3-4级CRS：需给予糖皮质激素如甲泼尼龙冲击治疗，必要时可联合环孢素、妥珠单抗等免疫抑制剂。

5级CRS：需立即停用CART细胞治疗，给予大剂量糖皮质激素、环孢素、妥珠单抗等综合治疗，密切监测生命体征，必要时给予呼吸、循环支持治疗。

未来，CART细胞治疗有望与传统治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗等联合应用，进一步提高DLBCL的治愈率。针对DLBCL异质性，开发新的CAR靶点如CD19、CD22、CD79b等，有望进一步提高CART疗效。此外，CART细胞治疗的长期疗效和安全性仍需大规模前瞻性研究进一步验证。

CART细胞治疗与传统治疗手段的联合应用主要有两种模式：

CART细胞治疗作为一线治疗：对于高危DLBCL患者，可将CART细胞治疗与传统化疗、放疗等联合应用，提高疗效，延长生存。

CART细胞治疗作为挽救治疗：对于复发难治DLBCL患者，可将CART细胞治疗与其他靶向治疗药物如CD20单抗、BTK抑制剂等联合应用，提高缓解率，延长生存。

针对DLBCL异质性，开发新的CAR靶点是提高CART疗效的关键。目前已有多个新的CAR靶点进入临床研究阶段，如CD19、CD22、CD79b等。这些新靶点的CART细胞治疗有望进一步提高DLBCL的缓解率和生存率。

总之，CART细胞治疗为难治性DLBCL患者提供了新的治疗选择，在复发难治DLBCL中展现出良好疗效和可控的安全性。未来，CART细胞治疗有望与传统治疗手段联合，进一步提高DLBCL的治愈率，为DLBCL患者带来新的希望。同时，针对DLBCL异质性，开发新的CAR靶点，有望进一步提高CART疗效。CART细胞治疗的长期疗效和安全性仍需进一步研究验证。

除了上述研究进展外，CART细胞治疗在DLBCL中的临床应用还面临以下挑战：

CAR-T细胞的制备和回输过程复杂，成本高昂，限制了其广泛应用。

CART细胞治疗的疗效存在个体差异，部分患者疗效不佳，机制尚不明确。 3.

刘岩

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院