如何通过基因测序等手段深入探究DE-DLBCL的耐药机制

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的30%。DLBCL具有高度异质性，临床表现和预后差异较大。近年来，随着分子诊断技术的发展，DLBCL的分子分型逐渐明确，其中双打击/三打击DLBCL（DE-DLBCL）预后较差，对常规化疗耐药。因此，深入探究DE-DLBCL的耐药机制具有重要意义。

DE-DLBCL的分子特征

DE-DLBCL是指同时伴有MYC、BCL2、BCL6基因重排的DLBCL。MYC、BCL2、BCL6基因重排可导致相应蛋白过表达，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。此外，DE-DLBCL中还常伴有TP53基因突变、CDKN2A基因缺失等分子事件，进一步加剧肿瘤异质性，导致耐药。

DE-DLBCL的耐药机制

2.1 信号通路激活

DE-DLBCL中MYC、BCL2、BCL6蛋白过表达，激活下游信号通路，如NF-κB、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡。这些信号通路的持续激活导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性。

2.2 DNA损伤修复障碍

DE-DLBCL中TP53基因突变导致DNA损伤修复障碍，使肿瘤细胞对DNA损伤药物（如铂类药物）产生耐受性。此外，BRCA1/2基因突变也与DNA损伤修复障碍相关，可导致肿瘤细胞对PARP抑制剂耐药。

2.3 药物外排增加

DE-DLBCL中多药耐药基因（如ABCB1、ABCG2等）过表达，导致肿瘤细胞膜上药物外排增加，减少化疗药物在肿瘤细胞内的积累，从而产生耐药。

基因测序在DE-DLBCL耐药机制探究中的应用

3.1 基因测序有助于明确DE-DLBCL的分子分型

基因测序技术，如全外显子测序、全基因组测序等，可全面检测DE-DLBCL中的基因突变、重排、拷贝数变异等分子事件，明确分子分型，指导个体化治疗。

3.2 基因测序有助于揭示DE-DLBCL的耐药机制

基因测序技术可检测DE-DLBCL中与耐药相关的基因突变、重排、表达等，揭示耐药机制，为克服耐药提供线索。

DE-DLBCL的手术治疗

对于部分DE-DLBCL患者，手术治疗可作为综合治疗的一部分。对于原发于胃肠道、纵膈等部位的DE-DLBCL，手术切除肿块可减轻症状、提高化疗敏感性。但对于广泛播散的DE-DLBCL，手术切除意义有限，仍需以化疗、靶向治疗为主。

总之，DE-DLBCL是一种高度异质性的侵袭性淋巴瘤，深入探究其耐药机制对于克服耐药、改善预后具有重要意义。基因测序技术的发展为DE-DLBCL耐药机制的研究提供了有力工具。对于部分DE-DLBCL患者，手术治疗可作为综合治疗的一部分，但仍需以化疗、靶向治疗为主。

易树华

中国医学科学院血液病医院