克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

在当今肿瘤治疗领域，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的非霍奇金淋巴瘤，其治疗手段的发展始终备受关注。特别是对于双表达(DE)和双打击(DH)的DLBCL患者，由于其预后较差，治疗耐药性问题成为了研究的焦点。本文将从病理机制、治疗策略和新药研发三个方面，深度探讨如何克服DE-DLBCL患者的治疗耐药性。

一、病理机制的深入理解

DE-DLBCL的病理机制复杂，涉及到多个层面的分子和细胞生物学变化。在分子层面，这类淋巴瘤常伴有MYC、BCL2的高表达，以及TP53基因的突变，这些因素共同作用，导致肿瘤细胞的增殖失控和凋亡抑制，从而提高了耐药性。在细胞层面，DE-DLBCL肿瘤微环境中存在多种免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)，它们通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，削弱了机体的抗肿瘤免疫反应，进一步增加了治疗难度。

二、传统治疗策略的局限性

虽然以利妥昔单抗(R)为基础的化疗方案(R-CHOP)是DLBCL的标准一线治疗，但对于DE-DLBCL患者，其疗效并不理想。主要原因包括：肿瘤细胞的高表达MYC和BCL2抑制了化疗药物诱导的凋亡，以及肿瘤微环境的免疫抑制作用削弱了化疗的免疫激活效应。因此，针对DE-DLBCL的治疗策略需要突破传统化疗的限制，寻求新的治疗手段。

三、新药研发的探索

靶向治疗药物

：针对MYC和BCL2的靶向治疗药物正在研发中。例如，BCL-2抑制剂Venetoclax通过抑制BCL-2的抗凋亡作用，促进肿瘤细胞凋亡，已在部分DE-DLBCL患者中显示出初步疗效。

免疫治疗药物

：以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗药物，通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应，已在多种肿瘤中显示出良好疗效，DE-DLBCL的免疫治疗研究也在积极探索中。

细胞治疗技术

：CAR-T细胞治疗技术通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，已在某些血液肿瘤中取得突破性进展，针对DE-DLBCL的CAR-T治疗研究也在进行中。

四、综合治疗策略的构建

克服DE-DLBCL患者的治疗耐药性，需要构建综合治疗策略。包括：(1)针对特定分子靶点的靶向治疗；(2)免疫治疗药物的应用，以增强机体的抗肿瘤免疫反应；(3)细胞治疗技术的创新，通过基因工程改造T细胞，提高其杀伤肿瘤细胞的能力。此外，个体化治疗也是未来治疗的重要方向，通过基因测序等技术，为每位患者量身定制治疗方案。

五、总结

DE-DLBCL的治疗耐药性问题复杂且严峻，需要从病理机制、治疗策略和新药研发等多个层面进行深入研究。通过靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗等新手段的应用，以及综合治疗策略的构建，有望克服DE-DLBCL患者的治疗耐药性，改善其预后。未来的研究需要进一步探索DE-DLBCL的分子机制，开发新的治疗药物和手段，为患者带来更大的生存获益。

苏丽芳

衢州市人民医院钟楼院区