KRAS突变型肺腺癌的分子机制与治疗难题

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS基因突变是一个常见的驱动基因突变，尤其在肺腺癌中，其突变率可达25%以上。KRAS基因编码的蛋白是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键分子，这一信号通路在细胞增殖、分化、迁移和存活中起着至关重要的作用。KRAS突变型肺腺癌由于其蛋白结构的特殊性，使得传统针对该蛋白的直接靶向治疗变得异常困难。本文旨在探讨KRAS突变型肺腺癌的分子机制和当前面临的治疗难题，并概述其治疗策略的最新进展。

分子机制

KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，正常情况下，其活性状态受到GTP和GDP的调控。当KRAS蛋白结合GTP时处于激活状态，促进下游信号的传递；而当其结合GDP时则处于非激活状态。KRAS基因突变导致蛋白结构的改变，使得KRAS蛋白持续性地结合GTP，从而持续激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，促使肿瘤细胞无序增殖，对化疗和放疗反应不佳。

治疗难题

由于KRAS蛋白的GTP结合位点相对保守，且缺乏明显的药物结合口袋，使得直接抑制KRAS蛋白活性的策略难以实施。此外，KRAS突变型肺腺癌对传统的化疗和放疗响应不佳，使得治疗选择受限。近年来，研究者们尝试通过靶向RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的其他分子，如MEK抑制剂，来间接抑制KRAS突变蛋白的活性，但临床效果仍有待进一步验证。

治疗策略

化疗

：尽管KRAS突变型肺腺癌对化疗的响应不佳，但化疗仍然是目前治疗的主要手段之一。研究者们正在探索新的化疗药物和方案，以提高治疗效果。

靶向治疗

：针对KRAS下游信号通路的分子，如MEK抑制剂，是靶向治疗的主要方向。此外，针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂也在研究中，为KRAS突变型肺腺癌的治疗提供了新的可能性。

免疫治疗

：免疫治疗通过激活或增强机体的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在KRAS突变型肺腺癌中，免疫治疗的效果与肿瘤微环境和患者免疫状态密切相关。

联合治疗

：联合治疗通过结合化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段，旨在提高治疗效果和克服耐药性。

结论

KRAS突变型肺腺癌由于其独特的分子机制和治疗难题，一直是肺癌治疗领域的难点。随着对KRAS突变型肺腺癌分子机制的深入理解，以及新药和新治疗策略的不断涌现，我们有理由相信，未来KRAS突变型肺腺癌的治疗将取得更大的突破。

张洁霞

广州医科大学附属第一医院总院