FGFR通路异常激活：胆管癌治疗的新希望

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后差，对常规化疗不敏感，给患者带来了极大的生存挑战。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常激活在胆管癌中的重要作用逐渐被认识，为胆管癌的诊断和治疗提供了新的方向。

FGFR通路异常激活的机制

FGFR通路是细胞信号传导中的关键环节，其功能异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游的Ras-MAPK和PI3K-AKT信号通路，从而调节细胞的增殖、分化、存活和迁移。在胆管癌中，FGFR通路异常激活的发生率约为10%-20%，主要通过以下几种方式实现：

基因突变：FGFR基因的点突变、插入或缺失等遗传变异，导致FGFR蛋白结构和功能的改变，使其持续处于激活状态。

基因融合：FGFR基因与其他基因发生融合，产生新的融合蛋白，具有持续激活的FGFR激酶活性。

基因扩增：FGFR基因的拷贝数增加，导致FGFR蛋白表达量上调，增强其信号传导功能。

这些异常激活的FGFR信号通路会促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，加速肿瘤的生长进程。此外，FGFR通路异常激活还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等过程密切相关，进一步促进肿瘤的发展。

FGFR突变检测的临床意义

FGFR突变检测在胆管癌的诊断、预后评估和个体化治疗中具有重要价值：

诊断：FGFR突变检测有助于胆管癌的早期诊断。通过检测胆管癌患者的FGFR突变状态，可以更准确地判断肿瘤的性质和生物学行为，为临床诊断提供重要依据。此外，FGFR突变检测还可以与其他分子标志物检测联合应用，进一步提高胆管癌的诊断准确性。

预后预测：FGFR突变状态与胆管癌患者的预后密切相关。研究发现，FGFR突变阳性的患者预后较差，生存时间较短，复发和转移的风险较高。因此，FGFR突变检测可以作为胆管癌患者预后评估的重要指标，指导临床制定个体化的治疗策略。

分子分型：FGFR突变检测有助于胆管癌的分子分型，为个体化治疗提供依据。根据患者的FGFR突变类型，可以选择合适的靶向治疗药物，实现精准治疗。此外，FGFR突变检测还可以与其他分子标志物检测联合应用，进一步细化胆管癌的分子分型，为个体化治疗提供更多信息。

FGFR靶向治疗的研究进展

近年来，FGFR靶向治疗在胆管癌领域取得了重要进展。目前已有多个FGFR靶向药物进入临床研究阶段，包括：

Pemigatinib：Pemigatinib是一种针对FGFR异常激活的口服小分子抑制剂，通过特异性抑制FGFR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号，从而达到抗肿瘤的疗效。多项临床研究证实，Pemigatinib单药治疗FGFR突变阳性的胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存时间可达6-8个月，显著延长患者的生存时间，改善生活质量。

Infigratinib：Infigratinib是另一种FGFR靶向抑制剂，通过与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，抑制FGFR的激酶活性。临床研究显示，Infigratinib单药治疗FGFR突变阳性的胆管癌患者，客观缓解率可达20%-30%，中位无进展生存时间可达5-7个月。

Erdafitinib：Erdafitinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了FGFR外，还可以抑制RET、ROS1等靶点。临床研究显示，Erdafitinib单药治疗FGFR突变阳性的胆管癌患者，客观缓解率可达20%-30%，中位无进展生存时间可达5-7个月。

此外，FGFR靶向药物与其他治疗手段的联合应用也在积极探索中，包括：

FGFR靶向药物联合化疗：FGFR靶向药物联合化疗可进一步提高胆管癌患者的客观缓解率和生存时间。例如，Pemigatinib联合吉西他滨+顺铂方案治疗FGFR突变阳性的胆管癌患者，客观缓解率可达50%-60%，中位无进展生存时间可达9

彭杰文

中山市人民医院