克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型之一，对患者的生命健康构成严重威胁。在DLBCL的多个亚型中，双表达（DE）或双打击（DH）DLBCL因其高度侵袭性、快速增长以及对标准治疗方案的耐药性而成为治疗上的难点。本文将深入探讨DE-DLBCL患者耐药性的机制，并介绍当前正在研究中的最新治疗策略。

DE-DLBCL耐药性机制

DE-DLBCL的耐药性机制是多方面的，涉及肿瘤生物学的多个层面：

信号传导途径的激活

：DE-DLBCL中，MYC和BCL2的双重高表达是其显著特征，它们通过激活下游信号通路，如NF-κB和JAK-STAT，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性。这些信号通路的异常激活导致了肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。

药物代谢酶的表达增加

：某些药物代谢酶在DE-DLBCL中的表达增加，可能导致化疗药物的快速代谢，从而降低其在肿瘤细胞中的有效浓度。

药物外排泵的过表达

：肿瘤细胞膜上的药物外排泵，如P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药蛋白（MRP），能够将化疗药物从细胞内泵出，减少药物在肿瘤细胞内的积累。

DNA修复机制的增强

：DE-DLBCL中某些DNA修复机制的增强，如同源重组修复（HRR）和错配修复（MMR），可能有助于肿瘤细胞修复化疗药物引起的DNA损伤，从而降低化疗效果。

肿瘤微环境的影响

：DE-DLBCL肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），通过分泌免疫抑制因子，有助于肿瘤的免疫逃逸和耐药。

治疗策略的探索

针对DE-DLBCL耐药性的复杂性，科学家们正在探索以下治疗策略：

靶向治疗

：针对MYC、BCL2及其下游信号通路的药物正在研发中。例如，BCL2抑制剂venetoclax通过抑制BCL2蛋白的功能，恢复细胞凋亡，已经在DE-DLBCL的临床试验中显示出初步疗效。BTK抑制剂ibrutinib通过抑制BTK蛋白，阻断B细胞受体信号通路，也在DE-DLBCL治疗中显示出潜力。

免疫治疗

：CAR-T细胞疗法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。已有研究证实，CAR-T治疗可显著提高难治性DLBCL患者的完全缓解率。此外，免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，通过解除肿瘤微环境中的免疫抑制，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

联合化疗

：将传统化疗药物与新药联合使用，可能提高疗效并逆转耐药。例如，伊布替尼（ibrutinib）联合R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）已在临床试验中显示出较好的疗效和安全性。

面临的挑战与未来方向

尽管已有多种治疗策略正在研究中，DE-DLBCL的治疗仍面临诸多挑战：

耐药机制的异质性

：不同患者的耐药机制存在异质性，需进行个体化治疗。因此，耐药相关的生物标志物的研究和验证对于指导精准治疗至关重要。

新药的毒副作用与经济负担

：新药的毒副作用和高昂的经济负担也是需要考虑的问题。未来治疗策略需要在提高疗效的同时，尽量减少毒副作用和经济负担。

多学科团队合作

：多学科团队合作对于克服DE-DLBCL耐药性至关重要。通过整合病理学、分子生物学、药理学等多个领域的知识，可以更全面地理解耐药机制，并开发出更有效的治疗策略。

创新药物研发

：持续的创新药物研发是克服DE-DLBCL耐药性的关键。通过研究新的靶点和药物，可以为患者提供更多的治疗选择。

个体化治疗策略的探索

：个体化治疗策略的探索也是未来研究的重要方向。通过深入理解每个患者的肿瘤生物学特性，可以为患者提供更精准

吴炜

常州市第一人民医院