FGFR突变胆管癌：靶向治疗与免疫治疗的协同效应

胆管癌是一种发生在胆管内的恶性肿瘤，其中FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变胆管癌因其独特的分子特性而备受关注。FGFR突变胆管癌具有特定的分子标志，这些标志导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。本文将探讨FGFR突变胆管癌的疾病原理以及靶向治疗和免疫治疗的协同效应。

FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和迁移等过程。FGFR基因突变、融合或过表达等分子事件可导致FGFR信号通路的持续激活，增加肿瘤的发生风险。在胆管癌中，FGFR突变的发生率约为10-20%，这些突变胆管癌患者往往对传统化疗反应不佳，预后较差。

FGFR信号通路的异常激活主要通过以下几种机制： 1.

基因突变

：FGFR基因发生点突变，导致受体结构改变，增加其与配体的亲和力或自身聚合能力，从而激活下游信号。 2.

基因融合

：FGFR基因与其他基因发生融合，产生新的融合蛋白，这些融合蛋白通常具有持续激活的激酶活性。 3.

基因扩增

：FGFR基因拷贝数增加，导致蛋白过表达，增强信号传导。

靶向治疗的进展

针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗主要通过抑制FGFR信号通路来实现。目前已有多种FGFR抑制剂在临床研究中显示出较好的疗效。这些抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其激酶活性，从而阻断信号传导，抑制肿瘤细胞的生长和存活。

FGFR抑制剂

：如BGJ398、AZD4547等，它们通过特异性抑制FGFR的活性，减少肿瘤细胞的增殖和存活。

联合治疗

：将FGFR抑制剂与其他靶向药物或化疗药物联合使用，可能提高治疗效果，尤其是在耐药性发展的情况下。

免疫治疗的角色

免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在FGFR突变胆管癌中，免疫治疗可能通过以下机制发挥作用： 1.

免疫检查点抑制剂

：如PD-1/PD-L1抑制剂，它们通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。 2.

肿瘤微环境调节

：FGFR抑制剂可能改变肿瘤微环境，增加肿瘤抗原的释放和呈递，从而提高免疫细胞的识别能力。

靶向治疗与免疫治疗的协同效应

结合靶向治疗和免疫治疗可能产生协同效应，提高FGFR突变胆管癌的治疗效果。靶向治疗通过抑制肿瘤生长，可能增加肿瘤抗原的释放，提高免疫细胞的活性；而免疫治疗则可能增强靶向治疗的效果，减少耐药性的发展。此外，经动脉化疗栓塞（TACE）治疗通过直接阻断肿瘤的血液供应，可能进一步增强靶向治疗和免疫治疗的效果。

个体化治疗方案的重要性

FGFR突变胆管癌的个体化治疗方案制定对于提高治疗效果至关重要。通过基因检测确定FGFR突变状态，选择适合的靶向治疗药物；同时，根据患者的免疫状态和肿瘤微环境，制定合理的免疫治疗方案。此外，结合TACE等局部治疗手段，可能进一步提高治疗效果，延长患者生存期。

总结而言，FGFR突变胆管癌的治疗策略正逐渐从单一治疗转向多模式、个体化治疗。靶向治疗和免疫治疗的联合应用，为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后。随着更多临床研究的开展，我们期待能够为患者提供更精准、更有效的治疗方案。

何烨

芜湖市第二人民医院