ROS1基因融合与肺癌：病理学视角

随着分子生物学技术的飞速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经进入了精准医疗的新时代。其中，ROS1基因融合作为一种罕见的肺癌驱动基因突变，近年来受到了广泛关注。本文将从病理学的角度，详细阐述ROS1基因融合在肺癌中的作用机制、诊断和治疗进展。

ROS1基因融合的分子机制

ROS1基因位于染色体6q22，编码一种受体酪氨酸激酶，与胰岛素受体家族相似。正常情况下，ROS1基因在神经系统发育和功能中发挥重要作用。然而，在某些肺癌患者中，ROS1基因与其他基因发生融合，导致ROS1蛋白异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

目前已知的ROS1融合伙伴包括CD74、SLC34A2、SDC4等，其中CD74-ROS1融合最为常见。融合基因产生的异常ROS1蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，激活下游的PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞的生长和扩散。

ROS1突变肺癌的临床特征

ROS1突变肺癌多见于年轻、非吸烟的肺腺癌患者，约占NSCLC的1-2%。与EGFR突变肺癌不同，ROS1突变肺癌患者往往伴有脑转移。此外，ROS1突变肺癌在东亚人群中的发病率略高于西方人群。

ROS1基因融合的检测方法

准确检测ROS1基因融合对指导临床治疗至关重要。目前常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）。FISH和IHC方法相对简便、快速，但敏感性和特异性有限。NGS技术可以同时检测多个基因突变和融合，具有更高的准确性和覆盖范围，但成本较高。

ROS1突变肺癌的靶向治疗进展

近年来，针对ROS1基因融合的靶向治疗取得了显著进展。FDA和NMPA已批准克唑替尼、恩曲替尼和劳拉替尼等ALK/ROS1抑制剂用于ROS1突变肺癌的治疗。这些药物通过抑制异常激活的ROS1蛋白，阻断肿瘤细胞的增殖信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。

克唑替尼作为首个获批的ROS1抑制剂，在ROS1突变肺癌患者中显示出良好的疗效和安全性。恩曲替尼和劳拉替尼作为二代ROS1抑制剂，在克服克唑替尼耐药和治疗脑转移方面具有潜在优势。此外，还有多种新型ROS1抑制剂正在临床研究中，有望为患者提供更多的治疗选择。

总之，ROS1基因融合是非小细胞肺癌中一种重要的罕见驱动基因突变。准确检测ROS1基因融合并选择合适的靶向治疗药物，有望为这部分患者带来显著的生存获益。随着分子生物学技术的不断进步，我们对ROS1突变肺癌的认识将更加深入，为患者提供更精准、更有效的个体化治疗方案。

王昊飞

南方医科大学南方医院