联合治疗策略：KRAS突变肺癌的多方位治疗

随着分子生物学的深入发展，癌症治疗逐渐从传统的非特异性化疗向精准的分子靶向治疗转变。KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，其在肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。本文将探讨KRAS基因突变的基本原理、流行病学特征、治疗进展以及联合治疗策略的未来方向。

KRAS基因突变的基本原理

KRAS基因编码一种G蛋白，属于RAS家族，广泛参与细胞信号传导，对细胞增殖、分化和凋亡等生理过程至关重要。KRAS基因突变导致其编码的蛋白持续处于激活状态，进而促进肿瘤细胞的无限制增殖。KRAS突变主要发生在12号密码子（KRAS G12C）和13号密码子（KRAS G13D），这些突变使KRAS蛋白失去了正常的负反馈调控，从而持续激活下游信号通路，如MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

KRAS基因突变的流行病学

KRAS基因突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约为25%至30%，其中肺腺癌患者的突变率更高。KRAS突变与吸烟史有关，吸烟者中KRAS突变的发生率明显高于非吸烟者。此外，KRAS突变还与肺癌患者的预后不良相关，携带KRAS突变的患者对传统化疗的反应较差，生存期较短。

KRAS突变肺癌的治疗进展

1. 靶向治疗

尽管KRAS突变在肺癌中较为常见，但针对KRAS突变的靶向治疗研究进展缓慢。KRAS蛋白结构的特殊性使得传统的小分子抑制剂难以直接抑制其活性。近年来，针对KRAS G12C突变的新型抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）在临床试验中显示出较好的疗效和耐受性，为KRAS突变肺癌的靶向治疗带来了新希望。

2. 免疫治疗

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。对于KRAS突变的非小细胞肺癌患者，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的应用取得了一定的疗效。然而，KRAS突变患者的免疫治疗响应率相对较低，因此需要进一步探索免疫治疗与其他治疗手段的联合应用。

3. 联合治疗策略

鉴于单一治疗手段在KRAS突变肺癌中的疗效有限，联合治疗策略逐渐成为研究的热点。联合治疗策略包括靶向治疗与化疗、靶向治疗与免疫治疗、免疫治疗与化疗等多种组合。通过联合不同机制的治疗手段，可以增强肿瘤细胞的杀伤效果，提高治疗响应率，延长患者生存期。

结语

KRAS基因突变是非小细胞肺癌中的重要驱动因素，其治疗策略的探索对于改善患者预后具有重要意义。随着新型KRAS抑制剂的研发和联合治疗策略的不断优化，KRAS突变肺癌的治疗前景值得期待。未来，我们需要进一步开展大规模的临床试验，以验证联合治疗策略的疗效和安全性，并探索更多有效的个体化治疗方案。

刘琴

南昌大学第一附属医院