化疗外的新选择：BRCA1_2突变胰腺癌的PARP抑制剂治疗

胰腺癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都居高不下。根据最新的统计数据，胰腺癌的五年生存率仅为约9%，这在很大程度上归因于胰腺癌的早期诊断困难以及缺乏有效的治疗手段。然而，随着分子生物学的进步和精准医疗的发展，针对特定基因突变的胰腺癌患者，如携带BRCA1/2突变的患者，PARP抑制剂的出现为这一群体带来了新的治疗希望。

BRCA1/2突变与胰腺癌

BRCA1和BRCA2是两种重要的肿瘤抑制基因，它们在DNA修复和细胞周期控制中发挥着关键作用。BRCA1/2基因突变会增加个体患乳腺癌和卵巢癌的风险，而近年来的研究表明，这些基因突变同样与胰腺癌的发生发展有关。携带BRCA1/2突变的胰腺癌患者往往对传统的化疗反应不佳，且易发生耐药，使得治疗选择受限。

PARP抑制剂的作用机制

PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一种重要的DNA修复酶，参与DNA单链断裂的修复过程。在BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，由于DNA双链断裂修复途径受损，PARP抑制剂能够进一步阻碍DNA单链断裂的修复，导致肿瘤细胞的合成致死（synthetic lethality），即在正常细胞中不影响生存，但在DNA修复缺陷的肿瘤细胞中导致死亡。

PARP抑制剂的临床研究进展

近年来，多项临床研究已经证实了PARP抑制剂在携带BRCA1/2突变的胰腺癌患者中的疗效。例如，一项名为POLO的三期临床试验显示，奥拉帕利（Olaparib）作为维持治疗，能够显著延长携带BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这些研究结果为BRCA1/2突变胰腺癌患者提供了化疗以外的新选择。

PARP抑制剂的副作用及管理

尽管PARP抑制剂为BRCA1/2突变胰腺癌患者带来了新的治疗选择，但它们也可能带来一些副作用，如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和疲劳等。因此，在使用PARP抑制剂时，医生需要密切监测患者的血液学参数，并根据需要调整剂量或采取支持性治疗措施。

结论

总的来说，PARP抑制剂的出现为BRCA1/2突变胰腺癌患者提供了新的治疗途径。它们不仅能够延长这些患者的生存期，还可能改善生活质量。随着更多临床研究的进行和新药物的开发，我们有理由相信，胰腺癌的治疗前景将变得更加光明。对于BRCA1/2突变的胰腺癌患者，精准医疗提供了一个更加个性化和有效的治疗方向。

余松峰

浙江大学医学院附属第一医院