FGFR信号通路抑制剂在胆管癌治疗中的潜力与限制

胆管癌是一种发病率较低但预后较差的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升，对人类健康构成了严重威胁。近年来，随着分子生物学研究的深入，人们逐渐认识到胆管癌的发生发展与多种信号通路的异常激活密切相关。其中，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路的异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。本文将对FGFR信号通路抑制剂在胆管癌治疗中的潜力与限制进行详细阐述。

FGFR信号通路在胆管癌中的作用机制 FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR信号通路在细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生物学过程中发挥着重要作用。在胆管癌中，FGFR信号通路的异常激活主要通过以下两种方式：

基因融合：FGFR基因与其它基因发生融合，导致FGFR蛋白的异常激活。研究发现，FGFR基因融合在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是胆管癌中最常见的FGFR信号通路异常激活方式。

点突变：FGFR基因发生点突变，导致FGFR蛋白的结构和功能发生改变，进而激活FGFR信号通路。研究发现，FGFR点突变在胆管癌中的发生率约为5%-10%，是胆管癌中FGFR信号通路异常激活的另一种重要方式。

FGFR信号通路抑制剂的临床应用 FGFR信号通路抑制剂是一类针对FGFR信号通路异常激活的小分子药物，通过抑制FGFR蛋白的活性，从而阻断FGFR信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖。目前，已有多个FGFR信号通路抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547、Erdafitinib等。

靶向治疗：FGFR信号通路抑制剂作为单药治疗，在FGFR基因融合或点突变阳性的胆管癌患者中显示出较好的疗效。多项临床研究显示，FGFR信号通路抑制剂单药治疗的客观反应率（ORR）约为30%-40%，中位无进展生存期（PFS）约为6-8个月。

联合治疗：FGFR信号通路抑制剂与其他药物（如化疗药物、免疫治疗药物等）联合治疗，可进一步提高疗效。多项临床研究正在探索FGFR信号通路抑制剂联合治疗在胆管癌中的疗效和安全性。

FGFR信号通路抑制剂的局限性 尽管FGFR信号通路抑制剂在胆管癌治疗中显示出一定的疗效，但仍存在一些局限性：

耐药性：部分胆管癌患者在接受FGFR信号通路抑制剂治疗后，会出现耐药现象，导致疗效下降。研究发现，FGFR基因二次突变、旁路信号通路激活等可能是FGFR信号通路抑制剂耐药的重要机制。

毒副反应：FGFR信号通路抑制剂治疗过程中，部分患者会出现毒副反应，如高血压、蛋白尿等。这些毒副反应可能会影响患者的生活质量和治疗依从性。

适用人群有限：FGFR信号通路抑制剂主要适用于FGFR基因融合或点突变阳性的胆管癌患者，这部分患者占胆管癌总体的比例较低。对于FGFR信号通路正常激活的胆管癌患者，FGFR信号通路抑制剂的疗效可能有限。

总结 FGFR信号通路抑制剂作为胆管癌治疗的新策略，为FGFR基因融合或点突变阳性的患者提供了新的治疗选择。然而，FGFR信号通路抑制剂在胆管癌治疗中仍存在一定的局限性，如耐药性、毒副反应等。未来，需要进一步探索FGFR信号通路抑制剂的耐药机制，优化联合治疗方案，扩大FGFR信号通路抑制剂的适用人群，从而提高胆管癌患者的疗效和生存期。同时，需要加强胆管癌患者的分子检测，实现精准诊断和个体化治疗，为胆管癌患者提供更优质的医疗服务。

张洁霞

广州医科大学附属第一医院总院